Medicijngroep

Indicatie

Er zijn twee geneesmiddelen met een registratie als antidotum tegen één of meer DOAC's:

  • Idarucizumab (Praxbind®) is een specifiek antidotum tegen dabigatran (Pradaxa®). Het is geïndiceerd bij volwassen patiënten wanneer snelle neutralisatie van het anticoagulerende effect van dabigatran noodzakelijk is, bij:
  • een ongecontroleerde of levensbedreigende bloeding
  • een spoedoperatie of dringende ingreep (SmPC, 2018)
  • Andexanet alfa (Ondexxya®) is een specifiek antidotum tegen apixaban (Eliquis®) en rivaroxaban (Xarelto®). Het is geregistreerd bij volwassen patiënten die apixaban of rivaroxaban gebruiken en bij wie sprake is van een levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding (SmPC, 2019).

Effectiviteit

De behandeling met specifieke antidota voor DOAC’s is gericht op het neutraliseren van het antistollend effect van de betreffende DOAC. Dit is met name geïndiceerd bij ongecontroleerde of levensbedreigende bloedingen of bij spoedingrepen.

Wat is het effect bij bloedingen?

Bij een groot deel van de patiënten met een bloeding verminderen idarucizumab en andexanet alfa het effect van de gebruikte DOAC. In de RE-VERSE AD studie met idarucizumab beoordeelden de onderzoekers dit door 4 uur na toediening van idarucizumab de verdunde trombinetijd en ecarinestollingstijd te bepalen. Daarnaast keken de onderzoekers - bij de patiënten waarbij dat mogelijk was - naar de tijd die het duurde tot de bloeding volledig gestopt was (Pollack, 2017). In de ANNEXA-4-studie met andexanet alfa bepaalden de onderzoekers de anti-factor-Xa activiteit op meerdere tijdstippen gedurende 12 uur na het toedienen. Een onafhankelijke commissie beoordeelde de hemostase gedurende een periode van 12 uur na toediening (Connolly, 2019). In beide studies waren de eindpunten slechts bij een deel van de patiënten te bepalen: in de RE-VERSE AD studie bij circa 45% en in de ANNEXA-4-studie bij circa 72% van de patiënten. Dit had onder andere te maken met de plaats van de bloeding en in de ANNEXA-4-studie met de mate van anti-factor-Xa activiteit op baseline.

Wat is het effect bij spoedeisende ingrepen?

Toediening van idarucizumab leidt bij de meeste patiënten, die dabigatran gebruiken, tot een normale bloedstolling tijdens een spoedeisende ingreep. In de RE-VERSE AD studie was - op basis van de testuitslagen - bij 93,4% van de patiënten sprake van normale bloedstolling tijdens de ingreep. De mediane tijd tussen toediening van idarucizumab en de laatste inname van dabigatran bedroeg 18,0 uur (Pollack, 2017). Andexanet alfa is niet onderzocht bij patiënten die een spoedoperatie of dringende ingreep moesten ondergaan.

Veiligheid

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

Van zowel andexanet alfa als idarucizumab is nog maar weinig bekend over de bijwerkingen. De officiële productinformatie van idarucizumab meldt dat er in de RE-VERSE AD studie geen bijwerkingen zijn vastgesteld (SmPC, 2018).

Voor andexanet alfa werden geen ernstige bijwerkingen gemeld bij gezonde proefpersonen. De meest frequent waargenomen bijwerkingen waren milde en matige infusiereacties, zoals overmatig blozen, het heet hebben, hoesten, smaakveranderingen en dyspneu binnen enkele minuten tot enkele uren na de infusie. Bij de onderzochte proefpersonen kwamen bijwerkingen (met name infusiegerelateerde reacties) bij vrouwen vaker voor dan bij mannen. Verhogingen van de D-dimeer en F1 + 2 werden vaak gemeld tijdens de eerste paar dagen na toediening van andexanet alfa bij gezonde personen, maar er werden geen trombotische voorvallen waargenomen. Bij 10% van de patiënten in de ANNEXA-4 studie trad een trombotische gebeurtenis, zoals een veneuze trombo-embolie, myocardinfarct of beroerte, op binnen de follow-up periode van 30 dagen. Alle patiënten waarbij een trombotische gebeurtenis optrad hadden een voorgeschiedenis van VTE en /of atriumfibrilleren en waren om die reden ontstold op het moment van toediening van andexanet alfa (SmPC, 2019).

Wat is de langetermijnveiligheid?

De veiligheid van andexanet alfa en idarucizumab op de lange termijn is nog niet bekend. Dit heeft te maken met de beperkte looptijd van de registratiestudies.

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Er zijn geen contra-indicaties bekend voor het gebruik van idarucizumab (SmPC, 2018). Andexanet alfa is gecontra-indiceerd bij een bekende allergische reactie op hamstereiwitten (SmPC, 2019).

Er zijn geen interacties van andexanet alfa en idarucizumab bekend met andere geneesmiddelen (SmPC, 2018; SmPC, 2019). Op grond van het werkingsmechanisme (specifieke binding aan dabigatran) en farmacokinetische eigenschappen is het niet waarschijnlijk dat er klinisch relevante interacties optreden (SmPC, 2018). Voor andexanet alfa is geen onderzoek naar interacties gedaan (SmPC, 2019).

Richtlijnen

De richtlijn Antitrombotisch Beleid (2016) noemt idarucizumab als mogelijke optie bij patiënten met een levensbedreigende bloeding onder dabigatran. Is een spoedingreep nodig? Dan adviseert de richtlijn de ingreep ten minste één halfwaardetijd (=12 tot 14 uur) uit te stellen. Is dat niet mogelijk? Dan geeft de richtlijn in overweging idarucizumab 5 gram te geven.

Voor patiënten met een factor Xa-remmer gelden de volgende adviezen:

  • Bij een spoedingreep: de ingreep, indien mogelijk, ten minste één halfwaardetijd uitstellen. Onder normale omstandigheden is de halfwaardetijd voor apixaban circa 12 uur en voor rivaroxaban 5 tot 9 uur. Is uitstel niet mogelijk? Overweeg protrombinecomplex (50 E per kilogram lichaamsgewicht) te geven. Houd dan tijdens de ingreep rekening met een aanhoudend verhoogde bloedingsneiging.
  • Bij een ernstige maar niet levensbedreigende bloeding: overweeg protrombinecomplex (25 E of 50 E per kilogram lichaamsgewicht).
  • Bij een levensbedreigende bloeding: overweeg protrombinecomplex 50 E per kilogram lichaamsgewicht (NIV, 2016).

Andexanet alfa was nog niet op de markt toen de richtlijn verscheen.

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

Idarucizumab kost ruim € 2.700,- per behandeling, uitgaande van de geadviseerde dosering van 5 gram (Medicijnkosten, 2020). De kosten van andexanet alfa bedragen volgens opgave van de fabrikant € 3.200,- per flacon van 200 mg. Er zijn vijf flacons nodig voor een behandeling met de lage dosering en 9 als een patiënt de hoge dosering nodig heeft. Een behandeling kost dus ongeveer € 16.000,- tot € 28.800,-. Protombinecomplex concentraat kost circa € 400,- per 500 IE. Uitgaande van een gemiddeld lichaamsgewicht van 75 kg komt dit neer op € 1.650,- tot ruim € 3.000,- per behandeling (Medicijnkosten, 2020).

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Idarucizumab en andexanet alfa zijn niet opgenomen in het GVS. Beide middelen worden alleen via ziekenhuizen verstrekt en door de verzekeraar vergoed als add-on-geneesmiddel. Add-on geneesmiddelen zijn geneesmiddelen die het ziekenhuis apart in rekening kan brengen. Het gaat vaak om dure geneesmiddelen. De NZa besluit of een geneesmiddel als add-on in rekening kan worden gebracht en tegen welk tarief (Medicijnkosten, 2020).

Aandachtspunten bij gebruik

Toediening van andexanet alfa en idarucizumab gebeurt uitsluitend in het ziekenhuis.

Andexanet alfa wordt toegediend als intraveneuze bolus dosering, gevolgd door een 2 uur durende continue infusie (SmPC, 2019). Idarucizumab is beschikbaar als intraveneuze injectie of infusie (SmPC, 2018).

Werkingsmechanisme

Idarucizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaamfragment (Fab) dat zich zeer sterk en specifiek aan dabigatran en de metabolieten bindt. Hierdoor neutraliseert idarucizumab het anticoagulerend effect van dabigatran. Idarucizumab heeft geen effect op de werking van andere anticoagulantia (SmPC, 2018).

Andexanet alfa is een recombinant gemodificeerde variant van het menselijke geactiveerde factor Xa (Connolly, 2019). Factor Xa-remmers zoals apixaban en rivaroxaban binden met dezelfde affiniteit aan andexanet alfa als aan factor Xa. Hierdoor neutraliseert andexanet alfa het anticoagulerend effect van factor Xa-remmers (SmPC, 2019).

Toekomstige ontwikkelingen

  • Een derde op DOAC's gericht antidotum, ciraparantag, is in onderzoek (ClinicalTrials, 2019). Ciraparantag zal mogelijk - net als andexanet alfa - ook actief zijn tegen laagmoleculairgewicht heparines.

Contact

Laatst gewijzigd op 20 mei 2020