IL5-remmers zijn geregistreerd als aanvullende behandeling van ernstig eosinofiel astma voor volwassenen. Mepolizumab is ook geregistreerd voor behandeling van kinderen vanaf 6 jaar.
Wat is ernstig eosinofiel astma?
Naar schatting heeft 3,7% van de astmapatiënten ernstig astma (GINA, 2019). De GINA-richtlijn spreekt van ernstig astma als aan de volgende voorwaarden is voldaan:
astmasymptomen zijn onvoldoende onder controle
maximale optimale behandeling
goede therapietrouw en juiste inhalatietechniek
behandeling van comorbiditeit en modificeerbare risicofactoren
Ernstig eosinofiel astma is een subtype van ernstig astma. Bij dit subtype is sprake van een verhoogd aantal eosinofielen in het bloed (bijvoorbeeld ≥ 300/µl) (GINA, 2019).
Effectiviteit
Het doel van behandeling van ernstig eosinofiel astma is optimaliseren van de astmacontrole, behouden en optimaliseren van de longfunctie en voorkomen van exacerbaties (NVALT, 2013).
Wat is het effect op FEV1?
Door behandeling met IL5-remmers neemt de FEV1 met ongeveer 100 tot 110 ml toe in vergelijking met placebo (Farne, 2017).
Wat is het effect op exacerbaties?
IL5-remmers verminderen het aantal exacerbaties met ongeveer 40 tot 55% in vergelijking met placebo (Farne, 2017). Het gemiddelde aantal exacerbaties per patiëntjaar is:
0,7 met benralizumab in vergelijking met 1,0 tot 1,5 met placebo
0,8 met mepolizumab in vergelijking met 1,7 met placebo
0,8 met reslizumab in vergelijking met 1,8 met placebo (SmPC’s)
Wat is het effect op corticosteroïdgebruik?
Benralizumab en mepolizumab verlagen het corticosteroïdgebruik significant in vergelijking met placebo. Patiënten met benralizumab kunnen het corticosteroïdgebruik met 75% verminderen. Bij patiënten met placebo is dit 25% (EPAR, 2019). Bij 54% van de patiënten met mepolizumab neemt het corticosteroïdgebruik met meer dan de helft af. Bij placebo is dit bij 33% van de patiënten het geval (EPAR, 2018). Reslizumab gaf in een studie geen significante vermindering van het corticosteroïdgebruik in vergelijking met placebo (Clinicaltrials.gov, 2018).
Veiligheid
Wat is de langetermijnveiligheid?
De langetermijnveiligheid van IL5-remmers is nog niet bekend. In vervolgstudies lijken IL5-remmers veilig te zijn gedurende een behandelperiode van 1 tot 2 jaar (Lugogo, 2016; Murphy, 2017; Busse, 2019). Een open-label studie met mepolizumab toont na 4,5 jaar geen nieuwe zorgen over de veiligheid. Patiënten die eerder ernstige bijwerkingen ondervonden waren echter uitgesloten van deelname (Khatri, 2018).
IL5-remmers zijn onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt zorgverleners vermoedelijke bijwerkingen te melden (SmPC’s). De fabrikanten monitoren in het Risico Management Plan onder andere het risico op ernstige overgevoeligheidsreacties, ernstige (parasitaire) infecties en maligniteiten (EPAR’s).
Wat zijn belangrijke bijwerkingen?
IL5-remmers hebben een wisselend bijwerkingenprofiel. Bijwerkingen die bij ten minste 1% van de patiënten met benralizumab en mepolizumab voorkomen, zijn onder andere faryngitis, overgevoeligheidsreacties, koorts en reacties op de injectieplaats. Bij mepolizumab kunnen daarnaast urineweginfecties optreden. Bij minimaal 1% van de patiënten met reslizumab stijgt de serumcreatinekinasewaarde (SmPC’s).
Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?
De voorschrijver moet eventuele worminfecties voorafgaand aan de behandeling met een IL5-remmer behandelen. Er zijn geen interacties met andere geneesmiddelen bekend (FK, 2020).
Richtlijnen
Welke plaats hebben IL5-remmers in de NVALT-richtlijn?
De plaats van IL5-remmers is nog niet beoordeeld door de NVALT-richtlijn Ernstig astma (2013). De richtlijn geeft aan dat mepolizumab nog onvoldoende onderzocht was, toen de richtlijn verscheen. Benralizumab en reslizumab waren nog niet op de markt (NVALT, 2013).
Welke plaats hebben IL5-remmers in de GINA-richtlijn?
IL5-remmers hebben een plaats als aanvullende behandeling bij ernstig eosinofiel astma volgens de GINA-richtlijn Diagnosis and management of difficult-to-treat and severe asthma (2019). IL5-remmers komen in aanmerking bij patiënten met exacerbaties, ondanks optimale behandeling met hoge doses LABA/ICS met of zonder orale corticosteroïden. Ook moet het aantal eosinofielen in het bloed verhoogd zijn. De GINA-richtlijn spreekt geen voorkeur uit voor een bepaalde IL5-remmer (GINA, 2019).
Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over de GINA-richtlijn Ernstig astma.
Kosten en vergoeding
Wat zijn de kosten?
Onderhoudsbehandeling met benralizumab kost ongeveer € 17.000 per jaar. Onderhoudsbehandeling met mepolizumab kost ongeveer € 16.000 per jaar. Voor reslizumab is dit afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt ongeveer € 14.500 tot € 18.000. De kosten voor toediening zijn bij benralizumab en mepolizumab lager wanneer de patiënt zelfstandig injecteert.
In vergelijking met andere middelen voor patiënten met astma is behandeling met een IL5-remmer veel duurder. Behandeling met een combinatiepreparaat LABA/ICS in de laagste onderhoudsdosering kost bijvoorbeeld € 113 tot € 459 per jaar (Medicijnkosten, 2020). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.
Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?
IL5-remmers worden alleen via ziekenhuizen verstrekt en door de verzekeraar vergoed als add-on-geneesmiddel. Add-on geneesmiddelen zijn geneesmiddelen die het ziekenhuis apart in rekening kan brengen. Het gaat vaak om dure geneesmiddelen. De NZa besluit of een geneesmiddel als add-on in rekening kan worden gebracht en tegen welk tarief (Medicijnkosten, 2020).
Aandachtspunten bij gebruik
Voorschrijven van IL5-remmers moet gebeuren door artsen die ervaring hebben met de diagnose en behandeling van eosinofiel astma. Toediening van mepolizumab en reslizumab vindt om de 4 weken plaats. De eerste 3 doses van benralizumab moeten ook om de 4 weken toegediend worden, maar daarna moet toediening om de 8 weken plaatsvinden.
Benralizumab en mepolizumab zijn beschikbaar als subcutane injectie met een vaste dosering. Benralizumab is beschikbaar als voorgevulde injectiepen en wegwerpspuit. En mepolizumab als voorgevulde injectiepen en injectiepoeder. De arts of verpleegkundige kan overwegen de patiënt deze middelen na instructie zelf te laten injecteren met de voorgevulde injectiepen of wegwerpspuit.
Reslizumab is beschikbaar als intraveneus infuus met een toedieningsduur van 20 tot 50 minuten. De dosering van reslizumab is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt. Voor de juiste dosering kunnen vials met verschillende concentraties nodig zijn (SmPC’s). Hierdoor kost het klaarmaken van reslizumab meer tijd en geeft het bovendien risico op doseerfouten.
Werkingsmechanisme
IL5-remmers blokkeren de biologische functie van IL5, waardoor de overleving en de activiteit van eosinofielen afneemt. Benralizumab bindt aan de IL5-receptor en mepolizumab en reslizumab binden aan IL5. IL5 zorgt voor aantrekking, rijping, differentiatie en activering van eosinofielen. Eosinofielen spelen een belangrijke rol in de ontstekingscascade van patiënten met eosinofiel astma (SmPC’s).
Toekomstige ontwikkelingen
Er is onderzoek naar een nieuw biologisch geneesmiddel voor de behandeling van ernstig astma: tezepelumab. Tezepelumab grijpt aan op TSLP, een cytokine dat een rol speelt in de ontstekingscascade bij astma. De registratie wordt verwacht in 2020 (Horizonscan, 2018).
In onderstaande tabel vindt u de kosten voor een onderhoudsbehandeling met IL5-remmers. De kosten gelden voor een gebruiksduur van 1 jaar.
Middel
Onderhoudsdosering
Prijs per jaar (€)
Benralizumab (Fasenra®)
pen of wegwerpspuit
30 mg elke 8 weken
€ 16.738
Mepolizumab (Nucala®)
poeder of pen
100 mg elke 4 weken
€ 15.711
Reslizumab (Cinqaero®)
200 mg elke 4 weken
€ 14.517
* Behandeling op basis van een persoon van 70 kg. Bij een persoon van 85 kg zijn de kosten € 18.147.
De prijs van een onderhoudsbehandeling met reslizumab is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt. Dit geldt niet voor benralizumab en mepolizumab.
In vergelijking met andere middelen voor patiënten met astma is behandeling met een IL5-remmer veel duurder. Behandeling met een combinatiepreparaat LABA/ICS kost bijvoorbeeld € 113 tot € 459 per jaar, afhankelijk van het type combinatiepreparaat.
Verantwoording
De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.medicijnkosten.nl. De kosten zijn berekend voor een gebruiksduur van 1 jaar. De kosten zijn inclusief BTW (9%). De prijzen zijn van januari 2020.
GINA-richtlijn Ernstig astma
De GINA-richtlijn Difficult-to-treat & severe asthma (2019) geeft behandeladviezen voor patiënten met ernstig en moeilijk behandelbare astma (GINA, 2019). Deze adviezen gelden voor patiënten waarbij astma niet onder controle is, ondanks stap 4 tot 5 van de behandeling volgens de GINA-richtlijn Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA, 2019).
Diagnose ernstig astma
Naar schatting heeft 3,7% van de Nederlandse astmapatiënten ernstig astma. De GINA-richtlijn spreekt van ernstig astma als aan de volgende voorwaarden is voldaan:
astmasymptomen zijn onvoldoende onder controle
maximale optimale behandeling
goede therapietrouw en juiste inhalatietechniek
behandeling van comorbiditeit en modificeerbare risicofactoren
Ernstig eosinofiel astma is een subtype van ernstig astma. Bij dit subtype is ook het aantal eosinofielen en/of FeNO in het bloed verhoogd (respectievelijk ≥ 150/µl en ≥ 25 ppb).
Behandelstappen ernstig astma
Als de patiënt de diagnose ernstig astma heeft, adviseert de GINA-richtlijn om het fenotype te bepalen en factoren te inventariseren die kunnen bijdragen aan de klachten, zoals comorbiditeit. Daarnaast dient de arts te beoordelen of de patiënt een type 2-inflammatie heeft. Daarbij horen de volgende kenmerken:
bloedeosinofielen ≥ 150 cellen/µl en/of
uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO) ≥ 20 ppb en/of
sputum eosinofielen ≥ 2% en/of
astma is allergie-gedreven en/of
onderhoudsmedicatie met orale corticosteroïden
Biologische geneesmiddelen
Als sprake is van een type 2-inflammatie, dan komen biologische geneesmiddelen in aanmerking. De GINA-richtlijn geeft de volgende opties:
ernstig allergisch astma: omalizumab (anti-IgE)
ernstig eosinofiel astma: benralizumab, mepolizumab of reslizumab (anti-IL5)
ernstig astma waarvoor behandeling met orale corticosteroïden nodig is: dupilumab (anti-IL4)
Evalueer de respons op biologische geneesmiddelen na 4 maanden behandeling. Als de respons na 4 maanden onduidelijk is, is een verlenging van de behandeling van 6 tot 12 maanden een optie. Als er geen respons is, dan dient de arts het biologische geneesmiddel te stoppen.
Niet-biologische geneesmiddelen
Bij patiënten met een type 2-inflammatie, waarbij behandeling met biologische geneesmiddelen niet mogelijk is, kan de arts verhoging van de ICS-dosering overwegen. Als add-on zijn de volgende middelen te overwegen:
LABA
LTRA
macrolide-antibiotica (off-label)
tiotropium
orale corticosteroïden (lage dosering)
Bij patiënten zonder een type 2-inflammatie zijn de volgende middelen als add-on te overwegen:
macrolide-antibiotica (off-label)
tiotropium
orale corticosteroïden (lage dosering)
Evalueren en optimaliseren
De GINA-richtlijn legt de nadruk op voortdurend evalueren en optimaliseren van de behandeling. Dit vraagt aandacht voor de volgende aspecten:
inhalatietechniek
therapietrouw
behandeling van comorbiditeit
aandacht voor sociale/emotionele situatie
goede communicatie tussen arts en patiënt
Wat betekent dit voor mijn praktijk?
Patiënten met ernstig astma bevinden zich meestal in de tweede lijn. De GINA-richtlijn onderscheidt verschillende fenotypes van astma, om de juiste behandeling te kunnen inzetten. Voor patiënten met ernstig astma komen steeds meer dure biologische geneesmiddelen beschikbaar. Aandacht voor factoren die bijdragen aan slechte astmacontrole, zoals comorbiditeit, slechte therapietrouw en onjuiste inhalatietechniek, is van evident belang. Zo worden dure biologische geneesmiddelen alleen ingezet bij patiënten die het echt nodig hebben.
Belangenverstrengeling
GINA wordt gefinancierd vanuit de verkoop van haar producten. De experts betrokken bij het opstellen van de richtlijn zijn veelal betrokken bij door de farmaceutische industrie gesponsorde studies naar geneesmiddelen voor astma.
Bron
GINA. Difficult to treat & severe astma in adolescents and adult patients. 2019.
