Monoklonale antilichamen

IL5-remmers (benralizumab, mepolizumab en reslizumab) , dupilumab en tezepelumab zijn geregistreerd als aanvullende behandeling van ernstig astma (SmPC’s). 

Wat is ernstig astma? 

Naar schatting heeft 3 tot 4% van de astmapatiënten ernstig astma (NVALT, 2020). De NVALT-richtlijn benadrukt dat de term ‘ernstig astma’ voorbehouden moet blijven aan patiënten: 

• bij wie de diagnose astma objectief vastgesteld is 
• bij wie comorbiditeit zo goed mogelijk behandeld is 
• bij wie schadelijke omgevingsfactoren zo veel mogelijk verwijderd zijn 
• die desondanks nog steeds last hebben van veel astmasymptomen en/of ≥ 2 astma-aanvallen per jaar
• die > 6 maanden behandeld zijn met hoge doses ICS en LABA en een goede therapietrouw en inhalatietechniek hebben 

Het doel van de behandeling van ernstig astma is optimaliseren van de astmacontrole, optimaliseren van fysiek en psychosociaal functioneren, behouden en optimaliseren van de longfunctie en voorkomen van longaanvallen (NVALT, 2020). Om deze doelen te behalen is aandacht voor leefstijl (onder andere niet (mee)roken en voldoende bewegen) essentieel (GINA, 2022). 

Wat is het effect op FEV1? 

Door behandeling met monoklonale antilichaam neemt de FEV1  toe in vergelijking met placebo. Deze toename bedraagt bij:  

• IL5-remmers : 100 tot 110 ml (Farne, 2017).  
• Dupilumab: 150 tot 260 ml (SmPC, 2023).  
• Tezepelumab: 130 ml (Menzies-Gow, 2022). 

De studies naar IL5-remmers en dupilumab zijn niet één-op-één met elkaar te vergelijken door verschillen in studieopzet. Hoe het effect van IL5-remmers zich verhoudt tot dupilumab is daarom niet bekend. 

Wat is het effect op longaanvallen? 

Door behandeling met monoklonale antilichaam neemt het aantal longaanvallen af in vergelijking met placebo. Deze afname bedraagt bij:   

• IL5-remmers:40 tot 55% (Farne, 2017).  
• Dupilumab : 56 tot 81% (SmPC, 2023).  
• Tezepelumab: 56% (Menzies-Gow, 2022). 

De studies naar IL5-remmers en dupilumab zijn niet één-op-één te vergelijken door verschillen in studieopzet. Hoe het effect van IL5-remmers zich verhoudt tot dupilumab is niet bekend. 

Wat is het effect op corticosteroïdgebruik? 

Een aantal middelen verlaagt het gebruik van orale corticosteroïden in vergelijking met placebo. Dit is het geval bij dupilumab (70 vs 42%), benralizumab (75 vs 25%) en mepolizumab (54 vs 33%) (Assessment report, 2018; Assessment report, 2016; Rabe, 2018; Bernstein, 2020). 

Wat is de langetermijnveiligheid? 

IL5-remmers, dupilumab en tezepelumab zijn na 2015 geregistreerd. Over de langetermijnveiligheid van IL-5 remmers en tezepelumab is nog weinig bekend. 

In een klinisch onderzoek vonden bij behandeling met tezepelumab relatief meer ernstige cardiale voorvallen plaats. Een causaal verband is niet vastgesteld. Ook is niet duidelijk of bepaalde patiënten extra risico lopen (SmPC, 2023). De fabrikant voert naar aanleiding hiervan aanvullend onderzoek uit (Assessment report, 2022). 

Langetermijnonderzoek met dupilumab bij volwassen en adolescente patiënten met matige tot ernstige astma laat zien dat de effeciviteit en veiligheid behouden bleef na behandeling tot 148 weken (Wechsler, 2022). 

Wat zijn belangrijke bijwerkingen? 

Bij alle middelen kunnen overgevoeligheidsreacties acuut (binnen enkele uren) of vertraagd (binnen enkele dagen) optreden. Bij 1 tot 10% van gebruikers van dupilumab komen (allergische) conjunctivitis (oogontsteking), orale herpesinfectie, verhoogd aantal eosinofielen in het bloed (eosinofilie) en gewrichtspijn (artralgie) voor. Een bijwerking die bij meer dan 10% van de gebruikers van mepolizumab voorkomt is hoofdpijn. Bij 1 tot 10% van de patiënten komen allergische reacties, rugpijn, neusverstopping, keelontsteking (faryngitis), koorts, eczeem, urineweginfectie, onderste luchtweginfectie en pijn in de bovenbuik voor. Bij 1 tot 10% van de gebruikers van benralizumab komen keelontsteking (faryngitis), koorts en hoofdpijn voor. Bij 1 tot 10% van de gebruikers van reslizumab komt stijging van het serumcreatinekinase voor (SmPC’s). Bij 1 tot 10% van de gebruikers van tezepelumab komen keelontsteking en gewrichtspijn voor.  Daarnaast kunnen overgevoeligheidsreacties optreden (SmPc, 2023).  

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties? 

Patiënten mogen tijdens behandeling met dupilumab geen levende (verzwakte) vaccins toegediend krijgen, vanwege het risico op ernstige infecties (SmPC, 2023).  

Welke plaats hebben monoklonale antilichamen in de NVALT-richtlijn? 

De NVALT-richtlijn Diagnostiek en behandeling van ernstig astma (2020) adviseert artsen om biologische geneesmiddelen in overleg met een kennis- of behandelcentrum voor patiënten met ernstig astma voor te schrijven. De arts kan behandeling met IL5-remmers overwegen bij patiënten met ernstig eosinofiel astma met meer dan 2 astma-aanvallen per jaar of als alternatief voor orale corticosteroïden. De arts kan behandeling met dupilumab overwegen bij patiënten met ernstig astma en een type 2 inflammatie. Het advies is om het effect van biologische geneesmiddelen na 4 tot 6 maanden te evalueren en zo nodig te switchen naar een ander middel uit de groep bij onvoldoende effect (NVALT, 2020). 

Welke plaats hebben monoklonale antilichamen in de GINA-richtlijn? 

Monoklonale antilichamen (biologische geneesmiddelen) hebben een plaats als aanvullende behandeling bij ernstig astma volgens de GINA-richtlijn Diagnosis and management of difficult-to-treat and severe asthma (GINA, 2022). Patiënten komen in aanmerking voor behandeling bij 2 of meer exacerbaties per jaar en slechte astmacontrole, ondanks optimale behandeling met hoge doses LABA/ICS.  De GINA-richtlijn spreekt geen voorkeur uit voor een bepaald monoklonaal antilichaam. Wel noemt de richtlijn factoren als voorspeller van respons die de arts kan gebruiken om te bepalen welk middel geschikt is om mee te starten (GINA, 2022). 

Wat zijn de kosten? 

Onderhoudsbehandeling met monoklonale antilichamen kost tussen de € 14.000 tot € 16.500 per jaar (FK, 2023). Voor reslizumab zijn de dosering en kosten afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt. Ook zijn er voor reslizumab bijkomende kosten voor de intraveneuze toediening.  

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten. 

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden? 

Monoklonale antilichamen worden alleen via ziekenhuizen verstrekt en door de verzekeraar vergoed als add-on geneesmiddel. Add-on geneesmiddelen zijn geneesmiddelen die het ziekenhuis apart in rekening kan brengen. Het gaat vaak om dure geneesmiddelen. De NZa besluit of een geneesmiddel als add-on in rekening kan worden gebracht en tegen welk tarief (Medicijnkosten, 2023). 

Voorschrijven van monoklonale antilichamen moet gebeuren door artsen die ervaring hebben met de diagnose en behandeling van ernstig astma. 

Tezepelumab is op dit moment (juli 2023) nog niet op de markt. Zorgverleners moeten patiënten die tezepelumab gebruiken informeren over tekenen of symptomen die wijzen op een cardiaal voorval, zoals pijn op de borst, dyspneu, malaise, zich licht in het hoofd voelen of flauwvallen. Het advies is om bij deze symptomen onmiddellijk medische hulp in te roepen.

Benralizumab, dupilumab,  mepolizumab en tezepelumab zijn beschikbaar als subcutane injectie in de vorm van een pen of injectiespuit. Mepolizumab is ook als poeder bescchikbaar.  Reslizumab is beschikbaar als intraveneus infuus met een toedieningsduur van 20 tot 50 minuten. De dosering van reslizumab is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt. Voor de juiste dosering kunnen vials met verschillende concentraties nodig zijn (SmPC, 2022). 

Voorafgaand aan de behandeling met monoklonale antilichamen moet de arts bestaande intestinale worminfecties behandelen. De arts moet de behandeling met monoklonale antilichamen stoppen (benralizumab, dupilumab, tezepelumab), of overwegen te stoppen (mepolizumab, reslizumab) als een worminfectie optreedt die niet goed reageert op behandeling (SmPC’s). 

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.  

Monoklonale antilichamen remmen de ontstekingscascade bij astma. 

IL5-remmers blokkeren de biologische functie van IL5, waardoor de overleving en de activiteit van eosinofielen afneemt. Eosinofielen spelen een belangrijke rol in de ontstekingscascade van patiënten met ernstig eosinofiel astma (SmPC’s). 

Dupilumab blokkeert de signaaltransductie van IL4 en IL13. Dit zijn cytokinen die een rol spelen bij ernstig astma (SmPC, 2023). 

Tezepelumab is een monoklonaal antilichaam (IgG2λ) dat de werking van TSLP blokkeert. TSLP komt bij patiënten met astma vrij door zowel allergische als niet-allergische prikkels. Het blokkeren van TSLP met tezepelumab vermindert biomarkers en cytokines die geassocieerd zijn met luchtwegontsteking. Het werkingsmechanisme van tezepelumab bij astma is echter niet definitief vastgesteld. (SmPc, 2023). 

• Er loopt onderzoek naar een nieuw oraal geneesmiddel bij ernstig astma: masitinib.  Masitinib remt specifiek KIT, LYN en FYN-3 kinases. Dit zijn enzymen die betrokken zijn bij het functioneren van verschillende celtypen zoals dendritische, epitheel en mast cellen. Deze celtypen zijn ook van belang in de pathogenese van astma. Verwachte registratiedatum is juni 2024. 

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op

De GINA-richtlijn Difficult-to-treat & severe asthma (2022) geeft behandeladviezen voor patiënten met ernstig en moeilijk behandelbare astma (GINA, 2022). Deze adviezen gelden voor patiënten waarbij astma niet onder controle is, ondanks stap 4 van de behandeling volgens de GINA-richtlijn Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA, 2022).

Diagnose ernstig astma

Naar schatting heeft 3,7% van de Nederlandse astmapatiënten ernstig astma. De GINA-richtlijn spreekt van ernstig astma als de astma niet onder controle is, ondanks therapietrouw en geoptimaliseerde hoge dosering LABA/ICS en behandeling van overige factoren, of dit verergerd wanneer een doseerregime met hoge doseringen wordt verminderd. 

Ernstig eosinofiel astma is een subtype van ernstig astma. Bij dit subtype is ook het aantal eosinofielen en/of FeNO in het bloed verhoogd (respectievelijk ≥ 150/µl en ≥ 25 ppb).

Behandelstappen ernstig astma

Als de patiënt de diagnose ernstig astma heeft, adviseert de GINA-richtlijn om het fenotype te achterhalen. Hierbij onderzoekt de arts of er sprake is van een type 2-inflammatie. Daarbij horen de volgende kenmerken:

• bloedeosinofielen ≥ 150 cellen/µl en/of
• uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO) ≥ 20 ppb en/of
• sputum eosinofielen ≥ 2% en/of
• astma is allergie-gedreven 

Monoklonale antilichamen

Als sprake is van een type 2-inflammatie, dan komen monoklonale antilichamen (biologische geneesmiddelen) in aanmerking. De GINA-richtlijn geeft de volgende opties:

• anti-IgE: omalizimab
• anti-IL5/anti-IL5R: benralizumap, mepolizumab, reslizumab
• anti-IL4R: dupilumab
• anti-TSLP: tezepelumab (in Nederland nog niet op de markt)

Om een keuze te maken geeft de GINA-richtlijn bij elke groep voorspellers voor een astmarespons. 

Evalueer de respons op biologische geneesmiddelen na 4 maanden behandeling. Is de respons na 4 maanden onduidelijk? Dan is verlenging van de behandeling van 6 tot 12 maanden een optie. Als er geen respons is, dan dient de arts het biologische geneesmiddel te stoppen.

Niet-biologische geneesmiddelen

Is er een type 2-inflammatie, maar is behandeling met biologische geneesmiddelen niet mogelijk? Dan kan de arts verhoging van de ICS-dosering overwegen. Als add-on zijn de volgende middelen te overwegen (indien nog niet geprobeerd):

• LABA
• LAMA
• LTRA

Het gebruik van orale corticosteroïden moet zo lang mogelijk uitgesteld worden.

Bij patiënten zonder een type 2-inflammatie zijn de volgende middelen als add-on te overwegen:

• LAMA of lage dosering azithromycin
• Anti-IL4R (bij onderhoudsdosering ICS) of Anti-TSLP (bij hoge dosering ICS)
• orale corticosteroïden (lage dosering)

Evalueren en optimaliseren

De GINA-richtlijn legt de nadruk op voortdurend evalueren en optimaliseren van de behandeling. Dit vraagt aandacht voor de volgende aspecten:

• inhalatietechniek
• therapietrouw
• behandeling van comorbiditeit en modificeerbare risicofactoren
• aandacht voor sociale/emotionele situatie
• goede communicatie tussen arts en patiënt

Wat betekent dit voor mijn praktijk?

Patiënten met ernstig astma bevinden zich meestal in de tweede lijn. De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) publiceerde in 2020 de richtlijn Ernstig astma.  Deze volgt in grote lijnen het beleid van de GINA-richtlijn. De GINA-richtlijn - waarvan jaarlijks een update verschijnt - onderscheidt verschillende fenotypes van astma, om de juiste behandeling te kunnen inzetten. Voor patiënten dmet ernstig astma zijn verschillende biologische geneesmiddelen beschikbaar. Aandacht voor factoren die bijdragen aan slechte astmacontrole, zoals comorbiditeit, slechte therapietrouw en onjuiste inhalatietechniek, is van evident belang. Zo worden dure biologische geneesmiddelen ingezet bij patiënten die het echt nodig hebben.

Belangenverstrengeling

GINA wordt gefinancierd vanuit de verkoop van haar producten. De experts betrokken bij het opstellen van de richtlijn zijn veelal betrokken bij door de farmaceutische industrie gesponsorde studies naar geneesmiddelen voor astma.

Bron

GINA. Difficult to treat & severe astma in adolescents and adult patients. 2022.

In onderstaande tabel vindt u de kosten voor een onderhoudsbehandeling met monoklonale antilichamen. De kosten gelden voor een gebruiksduur van 1 jaar.

* Behandeling op basis van een persoon van 70 kg. Bij een persoon van 85 kg zijn de kosten € 18.147.

De prijs van een onderhoudsbehandeling met reslizumab is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt. Dit geldt niet voor benralizumab, mepolizumab en tezepelumab. 

Verantwoording

De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.farmacotherapeutischkompas.nl. De kosten zijn berekend voor een gebruiksduur van 1 jaar. De kosten zijn inclusief BTW (9%). De prijzen zijn van juli 2023.