Medicijngroep

  • GLP1-agonisten zijn geregistreerd voor volwassenen met DM2.
  • Exenatide met vertraagde afgifte en lixisenatide veroorzaken niet meer cardiovasculaire complicaties dan placebo. Het aantal cardiovasculaire complicaties is bij dulaglutide, liraglutide en semaglutide significant lager dan bij placebo. 
  • GLP1-agonisten verlagen het HbA1c met 11 tot 18 mmol/mol.
  • GLP1-agonisten veroorzaken geen hypoglykemieën.
  • Patiënten moeten GLP1-agonisten subcutaan toedienen.
  • GLP1-agonisten kosten ongeveer € 1.000 tot € 1.450 per jaar.

Indicatie

GLP1-agonisten zijn geregistreerd voor volwassenen met DM2. GLP1-agonisten zijn geregistreerd in combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen, waaronder insuline. Dulaglutide, liraglutide en semaglutide zijn ook als monotherapie geregistreerd. Dit is alleen voor patiënten bij wie metformine niet in aanmerking komt (SmPC's).

Effectiviteit

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit. Niet-medicamenteuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m2, gezonde voeding) zijn de hoeksteen van de behandeling van DM2 (NHG, 2018).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Dulaglutide, liraglutide en semaglutide hebben een positief effect op macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo. Dulaglutide, liraglutide en semaglutide veroorzaken ook minder nefropathie of renale complicaties, maar meer retinopathie of oogcomplicaties dan placebo. Het verhoogde risico op retinopathie is alleen voor semaglutide significant (Gerstein, 2019; Marso, 2016Marso 2016).

Exenatide met vertraagde afgifte en lixisenatide voorkomen geen macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo. Het effect op microvasculaire complicaties is niet bekend (Holman, 2017Pfeffer, 2015).

De studies waarin het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit is onderzocht waren - met uitzondering van de studie naar dulaglutide - primair opgezet om de cardiovasculaire veiligheid van GLP1-agonisten te onderzoeken. Meer over deze studies staat daarom onder het kopje 'veiligheid'.

Wat is het effect op het HbA1c?

GLP1-agonisten verlagen het HbA1c met ongeveer 11 tot 18 mmol/mol ten opzichte van placebo. Dit effect is vergelijkbaar met metformine of SU-derivaten (11 mmol/mol) en kleiner dan dat van insuline (> 18 mmol/mol). Bij insuline is het mogelijk de dosering op te titreren tot de gewenste HbA1c-daling is bereikt (NHG, 2018).

Veiligheid

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

  • Pancreatitis en pancreascarcinoom. In sommige studies zijn GLP1-agonisten geassocieerd met een verhoogd risico op pancreatitis en pancreascarcinoom. Het EMA en de FDA hebben het risico op pancreatitis en pancreascarcinoom onderzocht. Ze concluderen dat er geen bewijs is dat GLP1-agonisten de kans op pancreatitis en pancreascarcinoom verhogen. Wel blijven ze het risico monitoren (Egan, 2014). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over pancreatitis en pancreascarcinoom.
  • Galstenen. GLP1-agonisten leiden mogelijk tot een toename van galstenen (Monami, 2017).
  • Schildklieraandoeningen. In proefdierstudies veroorzaakten GLP1-agonisten bij een veel hogere blootstelling dan bij mensen schildkliertumoren. De klinische relevantie van dit effect bij mensen is niet bekend (SmPC's).
  • Retinopathie. Dulaglutide, liraglutide en semaglutide veroorzaken meer retinopathie of oogcomplicaties dan placebo. Het verhoogde risico op retinopathie of oogcomplicaties is alleen voor semaglutide significant (Marso, 2016Marso 2016).
Wat is de cardiovasculaire veiligheid?

Dulaglutide, exenatide met vertraagde afgifte, liraglutide, lixisenatide en semaglutide geven bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo. De cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is bij dulaglutide, liraglutide en semaglutide significant lager dan bij placebo. Dit is onderzocht in de volgende studies:

In deze studies bestonden cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit uit cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocard infarct en niet-fatale beroerte (Gerstein, 2019, Hernandez, 2018; Marso, 2016Marso 2016Holman, 2017). In de ELIXA-studie naar lixisenatide waren ook ziekenhuisopnames in verband met instabiele angina pectoris onderdeel van de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (Pfeffer, 2015). De studies zijn uitgevoerd bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico (Gerstein, 2019, Holman, 2017Marso, 2016Pfeffer, 2015Marso 2016).

Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van GLP1-agonisten? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten.

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van GLP1-agonisten zijn gastro-intestinale klachten, zoals misselijkheid en diarree. Deze bijwerkingen komen bij meer dan 10% van de patiënten voor. Meestal nemen de gastro-intestinale bijwerkingen binnen een paar dagen of weken af (SmPC's).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

GLP1-agonisten veroorzaken zelf geen hypoglykemieën, omdat ze alleen werken in aanwezigheid van glucose. Gebruikt de patiënt een GLP1-agonist in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter (SmPC's).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

GLP1-agonisten verlagen het lichaamsgewicht met ongeveer 0,5 tot 5,5 kg (NHG, 2018).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

GLP1-agonisten zijn niet onderzocht bij patiënten met een ernstige gastro-intestinale aandoening, waaronder gastroparese. Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met de GLP1-agonist (SmPC's).

GLP1-agonisten vertragen de maaglediging. Er zijn echter geen klinisch relevante vertragingen van de absorptie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen aangetoond (SmPC's).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Patiënten met verminderde nierfunctie (geschatte creatineklaring > 10 ml/min) kunnen dulaglutide, liraglutide en semaglutide gebruiken. Het advies is exenatide en lixisenatide te vermijden bij een creatinineklaring van 10 tot 30 ml/min (KNMP, 2019).

Richtlijnen

Welke plaats hebben GLP1-agonisten in de NHG-richtlijn?

GLP1-agonisten hebben in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) alleen een plaats als alternatief voor insuline, als behandeling met insuline niet mogelijk is of op bezwaren stuit. De standaard geeft de voorkeur aan metformine, SU-derivaten (bij voorkeur gliclazide) en (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline). Bij patiënten bij wie het vermijden van een hypoglykemie van groot belang is, bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers, kan de huisarts in plaats van insuline kiezen voor een GLP1-agonist of DPP4-remmer. Een voorwaarde is dat het HbA1c maximaal 15 mmol/mol boven de streefwaarde ligt (NHG, 2018).

De keuze tussen een GLP1-agonist en DPP4-remmer is afhankelijk van het BMI:

  • Bij een BMI > 35 kg/m2 hebben GLP1-agonisten de voorkeur boven DPP4-remmers.
  • Bij een BMI van 30 tot 35 kg/m2 heeft een DPP4-remmer de voorkeur boven een GLP1-agonist.
  • Bij een BMI < 30 kg/m2 komen alleen DPP4-remmers in aanmerking (NHG, 2018).
Welke plaats hebben GLP1-agonisten in de NIV-richtlijn?

De NIV-richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van GLP1-agonisten bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist. Bij patiënten met een HbA1c > 15 mmol/mol boven de streefwaarde ondanks metformine, een SU-derivaat en eenmaal daags (basaal) insuline gaat de voorkeur uit naar intensivering van de insulinebehandeling boven behandeling met GLP1-agonisten. De arts kan bij patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m2 een proefbehandeling met een GLP1-agonist overwegen (NIV, 2018).

Bij patiënten die ondanks meermaal daags insulinetherapie onvoldoende glykemische controle hebben, gaat de voorkeur uit naar intensiveren van de insulinetherapie. Is intensiveren niet mogelijk vanwege ernstige hypoglykemieën? Dan kan de arts een proefbehandeling met een GLP1-agonist overwegen. Een voorwaarde is een HbA1c > 10 mmol/mol boven de streefwaarde en een BMI ≥ 30 kg/m2 (NIV, 2018).

Welke plaats hebben GLP1-agonisten in de NIV-richtlijn voor DM2 bij ouderen?

De NIV-richtlijn Glucagon-like peptide 1 (GLP1)-receptoragonisten bij de behandeling van ouderen met diabetes mellitus type 2 (DM2) (2018) adviseert GLP1-agonisten bij 70-plussers alleen te overwegen in individuele gevallen. Het gaat dan om vitale ouderen met obesitas die voldoen aan één van onderstaande voorwaarden:

  • Combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen als insuline ongewenst is, vanwege het risico op hypoglykemieën en verdere gewichtstoename.
  • Combinatie met basale insuline als intensiveren van de insulinebehandeling ongewenst is, vanwege het risico op hypoglykemieën en verdere gewichtstoename (NIV, 2018).

De richtlijn adviseert geen GLP1-agonist voor te schrijven aan ouderen:

  • Met een HbA1c > 86 mmol/mol. Insuline heeft dan de voorkeur.
  • Met een geschatte nierfunctie < 30 ml/min.
  • Bij wie gewichtsverlies ongewenst is.
  • Met pancreatitis of maligniteiten in schildklier of pancreas in de voorgeschiedenis (NIV, 2018).
Welke plaats hebben GLP1-agonisten in de Verenso-richtlijn voor DM2 bij kwetsbare ouderen?

De Verenso-richtlijn Verantwoorde diabeteszorg bij kwetsbare ouderen in thuissituatie, verzorgings- en verpleeghuizen (2011) raadt routinematig voorschrijven van GLP1-agonisen aan kwetsbare ouderen af. Volgens Verenso zijn GLP1-agonisten alleen te overwegen bij ouderen die voldoen aan alle onderstaande voorwaarden:

  • BMI ≥ 35 kg/m2.
  • Specifieke problemen die voortkomen uit overgewicht.
  • HbA1c > 69 mmol/mol ondanks metformine en een SU-derivaat (Verenso, 2011).

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

GLP1-agonisten kosten ongeveer € 1.000 tot € 1.450 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:

  • metformine kost ongeveer € 5 tot 30 per jaar
  • gliclazide kost ongeveer € 15 tot 60 per jaar
  • NPH-insuline kost ongeveer € 70 per jaar voor 10 eenheden per dag (Medicijnkosten, 2019)

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Niet alle patiënten krijgen GLP1-agonisten vergoed. De vergoedingsvoorwaarden zijn afhankelijk van de achtergrondtherapie en BMI.

  • Patiënten met metformine en een SU-derivaat krijgen GLP1-agonisten alleen vergoed bij een BMI ≥ 35 kg/m2.
  • Patiënten met optimaal getitreerd basaal insuline krijgen GLP1-agonisten alleen vergoed bij een BMI ≥ 30 kg/m2 (VWS, 2019).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over vergoeding.

Aandachtspunten bij gebruik

GLP1-agonisten zijn alleen als subcutane injectie beschikbaar. De toedienfrequentie verschilt per middel:

  • dulaglutide, exenatide met vertraagde afgifte en semaglutide eenmaal per week
  • liraglutide en lixisenatide eenmaal per dag
  • exenatide met directe afgifte tweemaal per dag

Patiënten kunnen de GLP1-agonist zelf injecteren in de buik, dij of bovenarm. Gebruikt de patiënt een GLP1-agonist in combinatie met een SU-derivaat of insuline? Dan kan het nodig zijn de dosis van het SU-derivaat of insuline te verlagen. Dit verlaagt de kans op hypoglykemieën (SmPC's).

Werkingsmechanisme

GLP1-agonisten zijn analogen van het incretinehormoon GLP1. Incretinehormonen stimuleren de insulineafgifte en remmen de glucagonafgifte. Ook vertragen ze de maaglediging en verminderen ze het hongergevoel (SmPC's).

Toekomstige ontwikkelingen

  • Juni 2019 heeft de CHMP geadviseerd liraglutide ook te registreren voor de behandeling van DM2 bij kinderen en adolescenten vanaf 10 jaar. De Europese Commissie neemt naar verwachting binnen 2 maanden een besluit over de registratie (CHMP, 2019).
  • Er is onderzoek naar nieuwe GLP1-agonisten: tirzepatide (Clinicaltrials.gov, 2019) en efpeglenatide (Clinicaltrials.gov, 2019). 
  • Er zijn nieuwe toedieningsvormen van GLP1-agonisten in onderzoek, waaronder een continue subcutane toedieningsvorm van exenatide en oraal semaglutide.
  • Exenatide met directe afgifte is de eerste GLP1-agonist die op de markt kwam. Exenatide met directe afgifte is sinds 2006 geregistreerd. Het patent zal in de komende jaren verlopen.

Pancreatitis en pancreascarcinoom

Wat is het risico op pancreatitis en pancreascarcinoom?

Sinds de registratie van de eerste GLP1-agonist en DPP4-remmer zijn er diverse meldingen geweest over pancreatitis en pancreascarcinoom. Een observationele studie uit 2013 toonde een verband aan tussen gebruik van GLP1-agonist exenatide of DPP4-remmer sitagliptine en pancreatitis. In deze case-control-studie werden 1.269 patiënten met DM2 en een ziekenhuisopname voor pancreatitis gematcht met 1.269 patiënten met DM2 zonder ziekenhuisopname voor pancreatitis. Het gebruik van exenatide of sitagliptine ging gepaard met een significant verhoogd risico op ziekenhuisopname als gevolg van pancreatitis: OR=2,07; 95%BI=1,36 tot 3,13 (Singh, 2013). Vlak hierna verscheen een studie naar veranderingen in de pancreas bij overleden patiënten met DM2. Uit deze studie bleek dat GLP1-agonisten en DPP4-remmers mogelijk gepaard gaan met een verhoogd risico op pancreatitis en cellulaire veranderingen die een voorbode kunnen zijn van pancreascarcinoom (Butler, 2013).

Wat is het standpunt van het EMA en de FDA?

Mede naar aanleiding van bovenstaande studies zijn het EMA en de FDA een onderzoek gestart naar een mogelijk verband tussen GLP1-agonisten en DPP4-remmers en pancreatitis/pancreascarcinoom. Op basis van post-marketing meldingen, preklinische studies, meldingen in veiligheidsdatabases en beschikbare klinische studies kwamen ze tot de conclusie dat er geen bewijs is voor een causale relatie. Wel is er meer onderzoek nodig voor een definitieve conclusie (Egan, 2014).

Wat zijn de resultaten uit de cardiovasculaire studies?

De grootschalige cardiovasculaire studies naar GLP1-agonisten en DPP4-remmers zijn gepubliceerd na het standpunt van het EMA en de FDA. In deze studies blijkt het risico op acute pancreatitis bij GLP1-agonisten niet significant verhoogd ten opzichte van placebo. Er zijn eveneens geen verschillen aangetoond tussen GLP1-agonisten en placebo wat betreft het veroorzaken van pancreascarcinoom. De resultaten van de studies naar DPP4-remmers staan beschreven in de medicijngroep DPP4-remmers.

Pancreatitis

In onderstaande tabel staat het aantal gevallen van acute pancreatitis in de cardiovasculaire studies naar GLP1-agonisten. Uit een meta-analyse van deze studies (uitgezonderd de Harmony Outcomes-, REWIND- en PIONEER-6-studie) blijkt dat er geen significant verschil is tussen GLP1-agonisten en placebo: OR=0,90; 95%BI=0,63 tot 1,28 (Bethel, 2018).

 

Harmony Outcomes
(Hernandez, 2018)

REWIND

(Gerstein, 2019)

EXSCEL
(Holman, 2017)

LEADER
(Marso, 2016)

ELIXA
(Pfeffer, 2015)

SUSTAIN-6
(Marso 2016)

SUSTAIN-6
(Marso 2016)

PIONEER-6
(Husain, 2019)

GLP1-agonist

albiglutide

dulaglutide

exenatide

liraglutide

lixisenatide

semaglutide 0,5 mg (subcutaan)

semaglutide
1,0 mg 
(subcutaan)

semaglutide (oraal)

Pancreatitis bij GLP1-agonist

10/4.717 
patiënten
(< 1%)

23/2.092 
patiënten
(0,5%)

26/7.344 patiënten
(0,4%)

18/4.668 patiënten
(0,4%)

5/3.031 patiënten
(0,2%)

6/826 patiënten
(0,7%)

3/822 patiënten
(0,4%)

1/1.591 
patiënten
(0,1%)

Pancreatitis bij placebo

7/4.715 
patiënten
(< 1%)

13/2.171 
patiënten
(0,3%)

22/7.372 patiënten
(0,3%)

23/4.672 patiënten
(0,5%)

8/3.032 patiënten
(0,3%)

3/824 patiënten
(0,4%)

9/825 patiënten
(1,1%)

3/1.592 
patiënten
(0,2%)

Pancreascarcinoom

In de cardiovasculaire studies zijn geen significante verschillen gevonden in de incidentie van pancreascarcinoom. De follow-up in deze studies (maximaal 5,4 jaar, maar voor de meeste studies korter) is echter ook erg kort voor het kunnen detecteren van een eventueel verschil in incidentie van pancreascarcinoom.

In onderstaande tabel staat het aantal gevallen van pancreascarcinoom in de cardiovasculaire studies naar GLP1-agonisten, met uitzondering van de PIONEER-6-studie naar oraal semaglutide. In deze studie is het aantal gevallen van pancreascarcinoom niet vermeld. Uit een meta-analyse van de cardiovasculaire studies (uitgezonderd de Harmony Outcomes-, en REWIND-studie) blijkt dat er geen significant verschil is tussen GLP1-agonisten en placebo: OR=0,83; 95%BI=0,33 tot 2,11 (Bethel, 2018).

 

Harmony Outcomes
(Hernandez, 2018)

REWIND
(Gerstein, 2019)

EXSCEL
(Holman, 2017).

LEADER
(Marso, 2016)

ELIXA
(Pfeffer, 2015)

SUSTAIN-6
(Marso 2016)

SUSTAIN-6
(Marso 2016)

GLP1-agonist

albiglutide

dulaglutide

exenatide

liraglutide

lixisenatide

semaglutide 0,5 mg 
(subcutaan)

semaglutide
1,0 mg 
(subcutaan)

Pancreascarcinoom bij GLP1-agonist

6/4.717
patiënten
(< 1%)

19/4.949 
patiënten
(0,4%)

15/7.344 patiënten
(0,2%)

13/4.668 patiënten
(0,3%)

3/3.031 patiënten
(0,1%)

0/826 patiënten
(0%)

1/822
patiënten
(0,1%)

Pancreascarcinoom bij placebo

5/4.715 
patiënten
(< 1%)

12/4.952 
patiënten
(0,2%)

16/7.372 patiënten
(0,2%)

5/4.672 patiënten
(0,1%)

9/3.032 patiënten
(0,3%)

2/824 patiënten
(0,2%)

2/825
patiënten
(0,2%)

Welke voorzorgsmaatregelen zijn nodig?

Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met GLP1-agonisten (SmPC's). De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) noemt pancreascarcinoom als een contra-indicatie voor het voorschrijven van GLP1-agonisten. Bij pancreatitis in de voorgeschiedenis is terughoudendheid nodig (NHG, 2018).

Wat betekent dit voor de dagelijkse praktijk?
  • Er zijn geen definitieve conclusies te trekken over een verband tussen gebruik van GLP1-agonisten en pancreatitis. Op basis van de grote cardiovasculaire studies lijkt het risico niet verhoogd. Het absolute risico is laag.
  • Er is geen verband aangetoond tussen GLP1-agonisten en pancreascarcinoom. De follow-up van de studies is echter waarschijnlijk ook te kort om een eventueel verschil te kunnen aantonen.
  • Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met GLP1-agonisten. Bij patiënten met pancreascarcinoom of pancreatitis in de voorgeschiedenis is terughoudendheid met deze middelen aanbevolen.

Cardiovasculaire effecten

Welke cardiovasculaire studies zijn er?

Fabrikanten van nieuwe bloedglucoseverlagende middelen moeten studies uitvoeren naar de cardiovasculaire veiligheid. Deze eis van de registratieautoriteiten is ontstaan na het intrekken van de registratie van het bloedglucoseverlagende middel rosiglitazon (Avandia®) vanwege een toename van cardiovasculaire complicaties. Er zijn voor 6 GLP1-agonisten cardiovasculaire studies gepubliceerd:

  • Harmony Outcomes-studie naar albiglutide (Hernandez, 2018). Albiglutide is niet op de markt in Nederland.
  • REWIND-studie naar dulaglutide (Gerstein, 2019).
  • EXSCEL-studie naar exenatide met vertraagde afgifte (Holman, 2017).
  • LEADER-studie naar liraglutide (Marso, 2016).
  • ELIXA-studie naar lixisenatide (Pfeffer, 2015).
  • SUSTAIN-6-studie naar subcutaan semaglutide (Marso 2016). Voor oraal semaglutide is de PIONEER-6-studie uitgevoerd (Husain, 2019). Oraal semaglutide is niet geregistreerd in Europa.
Hoe zijn de studies opgezet?

De studies naar albiglutide, exenatide met vertraagde afgifte, liraglutide, lixisenatide en semaglutide zijn opgezet als cardiovasculaire veiligheidsstudies. Het primaire doel van deze cardiovasculaire veiligheidsstudies is aantonen dat de GLP1-agonisten non-inferieur zijn aan placebo wat betreft cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Non-inferieur betekent hier dat de GLP1-agonist niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan placebo. Is de GLP1-agonist non-inferieur aan placebo? Dan kijken onderzoekers vaak ook of het middel superieur is. Dit moeten zij wel vooraf in de studieprotocollen opnemen. Superieur betekent in dit geval dat de GLP1-agonist minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan placebo. De studies zijn uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

De studie naar dulaglutide is opgezet als cardiovasculaire effectiviteitsstudie. Het primaire doel is aantonen dat dulaglutide superieur is aan placebo wat betreft cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Superieur betekent in dit geval dat dulaglutide minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan placebo.

Aan de Harmony Outcomes-studie naar albiglutide deden 9.463 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis. De mediane follow-up was 1,6 jaar (Hernandez, 2018).

Aan de REWIND-studie naar dulaglutide deden 9.901 patiënten mee. De patiënten hadden een (cardio)vasculaire aandoening in de voorgeschiedenis, verminderde nierfunctie of meerdere risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen. De mediane follow-up was 5,4 jaar (Gerstein, 2019).

Aan de EXSCEL-studie naar exenatide met vertraagde afgifte deden 14.752 patiënten mee. Ongeveer 70% had een bestaande cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis. De mediane follow-up was 3,2 jaar (Holman, 2017).

Aan de LEADER-studie naar liraglutide deden 9.340 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of minimaal 1 risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen. De mediane follow-up was 3,8 jaar (Marso, 2016).

Aan de ELIXA-studie naar lixisenatide deden 6.068 patiënten mee. De patiënten hadden in de 180 dagen voorafgaand aan de studie een myocardinfarct of ziekenhuisopname vanwege instabiele angina pectoris gehad. De mediane follow-up was 2,1 jaar (Pfeffer, 2015).

Aan de SUSTAIN-6-studie naar subcutaan semaglutide deden 3.297 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of minimaal 1 risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen. De mediane follow-up was 2,1 jaar (Marso 2016).

Aan de PIONEER-6-studie naar oraal semaglutide deden 3.183 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening of chronische nierziekte in de voorgeschiedenis, of minimaal 1 risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen. De mediane follow-up was 1,3 jaar (Husain, 2019).

Wat zijn de resultaten?

Alle GLP1-agonisten in de cardiovasculaire veiligheidsstudies (albiglutide, exenatide met vertraagde afgifte, liraglutide, lixisenatide en subcutaan en oraal semaglutide) waren non-inferieur aan placebo en dus cardiovasculair veilig (Hernandez, 2018, Holman, 2017, Marso, 2016, Pfeffer, 2015, Marso, 2016, Husain, 2019). Albiglutide, liraglutide en subcutaan semaglutide waren ook superieur aan placebo en veroorzaakten dus minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo (Hernandez, 2018, Marso, 2016, Marso, 2016).

In de Harmony Outcomes-studie naar albiglutide was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 7% van de patiënten met albiglutide en 9% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,78; 95%BI=0,68 tot 0,90. Het NNT was 50 gedurende 1,6 jaar. Dit betekent dat 50 mensen 1,6 jaar lang behandeld moeten worden met albiglutide in plaats van placebo om 1 geval van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen (Hernandez, 2018).

In de REWIND-studie naar dulaglutide was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 12,0% van de patiënten met albiglutide en 13,4% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,88; 95%BI=0,79 tot 0,99. Het NNT was 60 gedurende 5,4 jaar voor patiënten met risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen. Voor patiënten met een cardiovasculaire aandoening was het NNT 18 gedurende 5,4 jaar. Dit betekent dat respectievelijk 60 en 18 mensen 5,4 jaar lang behandeld moeten worden met dulaglutide in plaats van placebo om 1 geval van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen (Gerstein, 2019).

In de EXSCEL-studie naar exenatide met vertraagde afgifte was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 11,4% van de patiënten met exenatide met vertraagde afgifte en 12,2% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,91; 95%BI=0,83 tot 1,00 (Holman, 2017).

In de LEADER-studie naar liraglutide was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 13,0% van de patiënten met liraglutide en 14,9% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,87; 95%BI=0,78 tot 0,97. Het NNT was 66 gedurende 3 jaar. Dit betekent dat 66 mensen 3 jaar lang behandeld moeten worden met liraglutide in plaats van placebo om 1 geval van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen (Marso, 2016).

In de ELIXA-studie naar lixisenatide was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte en ziekenhuisopname vanwege instabiele angina pectoris. Dit eindpunt trad op bij 13,4% van de patiënten met lixisenatide en 13,2% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=1,02 95%BI=0,89 tot 1,17 (Pfeffer, 2015).

In de SUSTAIN-6-studie naar subcutaan semaglutide was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 6,6% van de patiënten met semaglutide en 8,9% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,74; 95%BI=0,58 tot 0,95. Het NNT was 45 gedurende 2 jaar. Dit betekent dat 45 mensen 2 jaar lang behandeld moeten worden met semaglutide in plaats van placebo om 1 geval van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen (Marso, 2016).

In de PIONEER-6-studie naar oraal semaglutide was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 3,8% van de patiënten met semaglutide en 4,8% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,79; 95%BI=0,57 tot 1,11 (Husain, 2019).

In deze tabel vindt u een overzicht van de kenmerken en resultaten van de studies.

 

Harmony Outcomes

REWIND

EXSCEL

LEADER

ELIXA

SUSTAIN-6

PIONEER-6

Onderzochte GLP1-agonist

albiglutide

dulaglutide

exenatide met vertraagde afgifte

liraglutide

lixisenatide
 

semaglutide
(subcutaan)

semaglutide (oraal)

Aantal patiënten

9.463

9.901

14.752

9.340

6.068

3.297

3.183

Mediane follow-up (observatie)

1,6 jaar

5,4 jaar

3,2 jaar

3,8 jaar

2,1 jaar

2,1 jaar

1,3 jaar

Kenmerken patiënten

cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis

(cardio)vasculaire aandoening in de voorgeschiedenis, verminderde nierfunctie of meerdere risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen

70% met cardiovasculaire aandoening in voorgeschiedenis, 30% zonder

cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of minimaal 1 risicofactor hiervoor

myocardinfarct of ziekenhuisopname vanwege instabiele angina pectoris in 180 dagen voor studie

cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of minimaal 1 risicofactor hiervoor

cardiovasculaire aandoening of chronische nierziekte in de voorgeschiedenis of minimaal 1 risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen

Samenstelling primair eindpunt

combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • niet-fataal myocardinfarct
  • niet-fatale beroerte

combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • niet-fataal myocardinfarct
  • niet-fatale beroerte

combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • niet-fataal myocardinfarct
  • niet-fatale beroerte

combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • niet-fataal myocardinfarct
  • niet-fatale beroerte

combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • niet-fataal myocardinfarct
  • niet-fatale beroerte
  • ziekenhuisopname vanwege instabiele angina pectoris

combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • niet-fataal myocardinfarct
  • niet-fatale beroerte

combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • niet-fataal myocardinfarct
  • niet-fatale beroerte
Primair eindpunt bij GLP1-agonist

338/4.731
patiënten
(7%)

594/4.949
patiënten
(12,0%)

839/7.356
patiënten
(11,4%)

608/4.668
patiënten
(13,0%)

406/3.034
patiënten
(13,4%)

108/1.648
patiënten
(6,6%)

61/1.591
patiënten
(3,8%)

Primair eindpunt bij placebo

428/4.732
patiënten
(9%)

663/4.952
patiënten
(13,4%)

905/7.396
patiënten
(12,2%)

694/4.672 patiënten
(14,9%)

399/3.034
patiënten
(13,2%)

146/1.649
patiënten
(8,9%)

76/1.592
patiënten
(4,8%)

HR
(95%BI)

0,78
(0,68 tot 0,90)

0,88
(0,79 tot 0,99)

0,91
(0,83 tot 1,00)

0,87
(0,78 tot 0,97)

1,02
(0,89 tot 1,17)

0,74
(0,58 tot 0,95)

0,79
(0,57 tot 1,11)

Non-inferieur?

ja

n.v.t.

ja

ja

ja

ja

ja

Superieur?

ja (NNT=50 gedurende 1,6 jaar)

ja (NNT=60 gedurende 5,4 jaar bij cardiovasculaire risicofactoren, NNT=18 bij cardiovasculaire aandoening)

nee

ja (NNT=66 gedurende 3 jaar)

nee

ja (NNT=45 gedurende 2 jaar)

nee

Wat zijn de beperkingen van de studies?

Een belangrijke kanttekening bij deze resultaten is dat de studies zijn uitgevoerd bij voornamelijk patiënten met een hoog cardiovasculair risico. In Nederland heeft maximaal 38% van de patiënten met DM2 een cardiovasculaire aandoening (Wermeling, 2012). 

Een andere kanttekening is de beperkte studieduur. De patiënten in de cardiovasculaire studies zijn maximaal 5,4 jaar gevolgd, maar de meeste studies duurden tussen de 1,3 en 3,8 jaar. De meeste patiënten met DM2 gebruiken veel langer medicatie. Ook vergeleken deze studies alleen met placebo. Het is daarom niet bekend wat de effecten zijn ten opzichte van andere bloedglucoseverlagende medicatie.

Wat betekent dit voor mijn praktijk?
  • Albiglutide (niet op de markt in Nederland), exenatide met vertraagde afgifte, liraglutide, lixisenatide en semaglutide veroorzaken niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo bij patiënten met hoog cardiovasculair risico.
  • Albiglutide, dulaglutide, liraglutide en subcutaan semaglutide veroorzaken minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo bij patiënten met hoog cardiovasculair risico. Voor liraglutide geldt dat 66 mensen 3 jaar lang behandeld moeten worden om 1 geval van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen. Voor subcutaan semaglutide zijn dit 45 patiënten gedurende 2 jaar. Voor dulaglutide zijn dit 60 patiënten met cardiovasculaire risicofactoren gedurende 5,4 jaar en 18 patiënten met cardiovasculaire aandoeningen gedurende 5,4 jaar.
  • De resultaten zijn beperkt van toepassing op patiënten met DM2 in de algemene populatie. Ook is niet bekend wat de effecten zijn bij patiënten die de GLP1-agonist langer dan 5,4 jaar gebruiken.
  • Het is niet bekend hoe GLP1-agonisten zich verhouden tot andere bloedglucoseverlagende middelen wat betreft cardiovasculair risico.

Vergoeding

GLP1-agonisten worden alleen onder voorwaarden vergoed. De eerste groep die voor vergoeding in aanmerking komt, zijn patiënten die de GLP1-agonist gebruiken in combinatie met metformine en een SU-derivaat. De vergoeding geldt voor verzekerden:

  • Met DM2 en een BMI ≥ 35 kg/m2.
  • Bij wie de bloedglucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd met de combinatie van metformine en een SU-derivaat in de maximaal verdraagbare doseringen.
  • Die geen insuline gebruiken. 

De tweede groep die voor vergoeding in aanmerking komt, zijn patiënten die de GLP1-agonist gebruiken in combinatie met metformine en basaal insuline (NPH-insuline/langwerkend insuline analoog). De vergoeding geldt voor verzekerden:

  • Met DM2 en een BMI ≥ 30kg/m2.
  • Bij wie de bloedglucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd na minimaal 3 maanden behandeling met optimaal getitreerd basaal insuline in combinatie met metformine (al dan niet met een SU-derivaat) in een maximaal verdraagbare dosering (VWS, 2019).

De voorwaarden staan op ook de artsen- en apothekersformulieren van ZN. Er zijn verschillende formulieren voor de GLP1-agonisten in combinatie met insuline en GLP1-agonisten zonder insuline. Als de verzekerde aan bovenstaande voorwaarden voldoet, worden de middelen volledig vergoed en hoeft de gebruiker niet bij te betalen.

Kosten

In onderstaande tabel staan de kosten voor de GLP1-agonisten voor 1 jaar. De kosten gaan uit van de laagste onderhoudsdosering.

GLP1-agonist
Kosten (€)

Dulaglutide (Trulicity®)
wekelijks 1,5 mg

1277,71

Exenatide met directe afgifte (Byetta®)
tweemaal daags 5 mcg 

1275,86

Exenatide met vertraagde afgifte (Bydureon®)
wekelijks 2 mg 

1401,27 tot 1473,54

Liraglutide (Victoza®)
eenmaal daags 1,2 mg

1222,03

Lixisenatide (Lyxumia®)
eenmaal daags 20 mcg

1006,65

Semaglutide (Ozempic®)
wekelijks 0,5 mg

1473,96

Metformine kost per jaar € 5,79 (500 mg/dag) tot € 32,46 (3000 mg/dag).

De prijs van gliclazide per jaar is afhankelijk van het tablet en de dosering:

  • Gliclazide 30 mg kost € 15,72 (1 tablet per dag) tot € 62,86 (4 tabletten per dag).
  • Gliclazide 60 mg kost € 82,75 (1 tablet per dag) tot € 165,51 (2 tabletten per dag). Twee tabletten van 60 mg zijn dus ruim 2 keer zo duur als 4 tabletten van 30 mg. 
  • Gliclazide 80 mg kost € 15,34 (eenmaal per dag) tot € 45,33 (driemaal per dag).

NPH-insuline kost per jaar € 69,32 (patronen) tot € 73,44 (wegwerpspuit) voor 10 eenheden per dag. 

Verantwoording

De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.medicijnkosten.nl. De kosten zijn berekend voor 365 dagen of 52 weken. De kosten zijn inclusief BTW (9%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van juli 2019.

Contact

Laatst gewijzigd op 31 juli 2019

Gerelateerde producten

Themajournaal

Medicijnjournaal

Factcheck

Nieuw onderzoek