Medicijngroep

  • GLP1-agonisten zijn geregistreerd voor volwassenen met DM2.
  • Exenatide met vertraagde afgifte en lixisenatide veroorzaken niet meer cardiovasculaire complicaties dan placebo. Het aantal cardiovasculaire complicaties is bij liraglutide en semaglutide significant lager dan bij placebo. 
  • GLP1-agonisten verlagen het HbA1c met 11 tot 18 mmol/mol.
  • GLP1-agonisten veroorzaken geen hypoglykemieën.
  • Patiënten moeten GLP1-agonisten subcutaan toedienen.
  • GLP1-agonisten kosten ongeveer € 1.200 tot € 1.450 per jaar.

Indicatie

GLP1-agonisten zijn geregistreerd voor volwassenen met DM2. GLP1-agonisten zijn geregistreerd in combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen, waaronder insuline. Dulaglutide, liraglutide en semaglutide zijn ook als monotherapie geregistreerd. Dit is alleen voor patiënten bij wie metformine niet in aanmerking komt (SmPC's).

Effectiviteit

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit (NHG, 2018).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Albiglutide (niet in Nederland op de markt), liraglutide en semaglutide hebben een positief effect op macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo. Liraglutide en semaglutide veroorzaken ook minder nefropathie, maar meer retinopathie dan placebo. Het verhoogde risico op retinopathie is alleen voor semaglutide significant (Hernandez, 2018; Marso, 2016Marso 2016).

Exenatide met vertraagde afgifte en lixisenatide voorkomen geen macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo. Het effect op microvasculaire complicaties is niet bekend (Holman, 2017Pfeffer, 2015).

De studies waarin het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit is onderzocht waren primair opgezet om de cardiovasculaire veiligheid van GLP1-agonisten te onderzoeken. Meer over deze studies staat daarom onder het kopje 'veiligheid'.

Het effect van dulaglutide op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit is niet bekend.

Wat is het effect op het HbA1c?

GLP1-agonisten verlagen het HbA1c met ongeveer 11 tot 18 mmol/mol ten opzichte van placebo. Dit effect is vergelijkbaar met metformine of SU-derivaten (11 mmol/mol) en kleiner dan dat van insuline (> 18 mmol/mol). Bij insuline is het mogelijk de dosering op te titreren tot de gewenste HbA1c-daling is bereikt (NHG, 2018).

Veiligheid

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

  • Pancreatitis en pancreascarcinoom. In sommige studies zijn GLP1-agonisten geassocieerd met een verhoogd risico op pancreatitis en pancreascarcinoom. Het EMA en de FDA hebben het risico op pancreatitis en pancreascarcinoom onderzocht. Ze concluderen dat er geen bewijs is dat GLP1-agonisten de kans op pancreatitis en pancreascarcinoom verhogen. Wel blijven ze het risico monitoren (Egan, 2014). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over pancreatitis en pancreascarcinoom.
  • Galstenen. GLP1-agonisten leiden mogelijk tot een toename van galstenen (Monami, 2017).
  • Schildklieraandoeningen. In proefdierstudies veroorzaakten GLP1-agonisten bij een veel hogere blootstelling dan bij mensen schildkliertumoren. De klinische relevantie van dit effect bij mensen is niet bekend (SmPC's).
  • Retinopathie. Liraglutide en semaglutide veroorzaken meer retinopathie dan placebo. Het verhoogde risico op retinopathie is alleen voor semaglutide significant (Marso, 2016Marso 2016).
Wat is de cardiovasculaire veiligheid?

Albiglutide (niet op de markt in Nederland), exenatide met vertraagde afgifte, liraglutide, lixisenatide en semaglutide geven bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo. De cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is bij liraglutide en semaglutide significant lager dan bij placebo. Dit is onderzocht in 5 studies:

In deze studies bestonden cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit uit cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocard infarct en niet-fatale beroerte (Hernandez, 2018; Marso, 2016Marso 2016Holman, 2017). In de ELIXA-studie naar lixisenatide waren ook ziekenhuisopnames in verband met instabiele angina pectoris onderdeel van de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (Pfeffer, 2015). In de studie naar exenatide met vertraagde afgifte had 73,1% van de patiënten een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis (Holman, 2017). Alle andere studies zijn alleen uitgevoerd bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van GLP1-agonisten? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten.

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van GLP1-agonisten zijn gastro-intestinale klachten, zoals misselijkheid en diarree. Deze bijwerkingen komen bij meer dan 10% van de patiënten voor. Meestal nemen de gastro-intestinale bijwerkingen binnen een paar dagen of weken af (SmPC's).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

GLP1-agonisten veroorzaken zelf geen hypoglykemieën, omdat ze alleen werken in aanwezigheid van glucose. Gebruikt de patiënt een GLP1-agonist in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter (SmPC's).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

GLP1-agonisten verlagen het lichaamsgewicht met ongeveer 0,5 tot 5,5 kg (NHG, 2018).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

GLP1-agonisten zijn niet onderzocht bij patiënten met een ernstige gastro-intestinale aandoening, waaronder gastroparese. Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met de GLP1-agonist (SmPC's).

GLP1-agonisten vertragen de maaglediging. Er zijn echter geen klinisch relevante vertragingen van de absorptie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen aangetoond (SmPC's).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Patiënten met verminderde nierfunctie (geschatte creatineklaring > 10 ml/min) kunnen dulaglutide, liraglutide en semaglutide gebruiken. Het advies is exenatide en lixisenatide te vermijden bij een creatinineklaring van 10 tot 30 ml/min (KNMP, 2018).

Richtlijnen

Welke plaats hebben GLP1-agonisten in de NHG-richtlijn?

GLP1-agonisten hebben in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) alleen een plaats als alternatief voor insuline, als behandeling met insuline niet mogelijk is of op bezwaren stuit. De standaard geeft de voorkeur aan metformine, SU-derivaten (bij voorkeur gliclazide) en (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline). Bij patiënten bij wie het vermijden van een hypoglykemie van groot belang is, bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers, kan de huisarts in plaats van insuline kiezen voor een GLP1-agonist of DPP4-remmer. Een voorwaarde is dat het HbA1c maximaal 15 mmol/mol boven de streefwaarde ligt (NHG, 2018).

De keuze tussen een GLP1-agonist en DPP4-remmer is afhankelijk van het BMI:

  • Bij een BMI > 35 kg/m2 hebben GLP1-agonisten de voorkeur boven DPP4-remmers.
  • Bij een BMI van 30 tot 35 kg/m2 heeft een DPP4-remmer de voorkeur boven een GLP1-agonist.
  • Bij een BMI < 30 kg/m2 komen alleen DPP4-remmers in aanmerking (NHG, 2018).
Welke plaats hebben GLP1-agonisten in de NIV-richtlijn?

De NIV-richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van GLP1-agonisten bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist. Bij patiënten met een HbA1c > 15 mmol/mol boven de streefwaarde ondanks metformine, een SU-derivaat en eenmaal daags (basaal) insuline gaat de voorkeur uit naar intensivering van de insulinebehandeling boven behandeling met GLP1-agonisten. De arts kan bij patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m2 een proefbehandeling met een GLP1-agonist overwegen (NIV, 2018).

Bij patiënten die ondanks meermaal daags insulinetherapie onvoldoende glykemische controle hebben, gaat de voorkeur uit naar intensiveren van de insulinetherapie. Is intensiveren niet mogelijk vanwege ernstige hypoglykemieën? Dan kan de arts een proefbehandeling met een GLP1-agonist overwegen. Een voorwaarde is een HbA1c > 10 mmol/mol boven de streefwaarde en een BMI ≥ 30 kg/m2 (NIV, 2018).

Welke plaats hebben GLP1-agonisten in de NIV-richtlijn voor DM2 bij ouderen?

De NIV-richtlijn Glucagon-like peptide 1 (GLP1)-receptoragonisten bij de behandeling van ouderen met diabetes mellitus type 2 (DM2) (2018) adviseert GLP1-agonisten bij 70-plussers alleen te overwegen in individuele gevallen. Het gaat dan om vitale ouderen met obesitas die voldoen aan één van onderstaande voorwaarden:

  • Combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen als insuline ongewenst is, vanwege het risico op hypoglykemieën en verdere gewichtstoename.
  • Combinatie met basale insuline als intensiveren van de insulinebehandeling ongewenst is, vanwege het risico op hypoglykemieën en verdere gewichtstoename (NIV, 2018).

De richtlijn adviseert geen GLP1-agonist voor te schrijven aan ouderen:

  • Met een HbA1c > 86 mmol/mol. Insuline heeft dan de voorkeur.
  • Met een geschatte nierfunctie < 30 ml/min.
  • Bij wie gewichtsverlies ongewenst is.
  • Met pancreatitis of maligniteiten in schildklier of pancreas in de voorgeschiedenis (NIV, 2018).
Welke plaats hebben GLP1-agonisten in de Verenso-richtlijn voor DM2 bij kwetsbare ouderen?

De Verenso-richtlijn Verantwoorde diabeteszorg bij kwetsbare ouderen in thuissituatie, verzorgings- en verpleeghuizen (2011) raadt routinematig voorschrijven van GLP1-agonisen aan kwetsbare ouderen af. Volgens Verenso zijn GLP1-agonisten alleen te overwegen bij ouderen die voldoen aan alle onderstaande voorwaarden:

  • BMI ≥ 35 kg/m2.
  • Specifieke problemen die voortkomen uit overgewicht.
  • HbA1c > 69 mmol/mol ondanks metformine en een SU-derivaat (Verenso, 2011).

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

GLP1-agonisten kosten ongeveer € 1.200 tot € 1.450 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:

  • metformine kost ongeveer € 5 tot 30 per jaar
  • gliclazide kost ongeveer € 8 tot 60 per jaar
  • NPH-insuline kost ongeveer € 70 per jaar voor 10 eenheden per dag (Medicijnkosten, 2018)

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Niet alle patiënten krijgen GLP1-agonisten vergoed. De vergoedingsvoorwaarden zijn afhankelijk van de achtergrondtherapie en BMI.

  • Patiënten met metformine en een SU-derivaat krijgen GLP1-agonisten alleen vergoed bij een BMI ≥ 35 kg/m2.
  • Patiënten met optimaal getitreerd basaal insuline krijgen GLP1-agonisten alleen vergoed bij een BMI ≥ 30 kg/m2 (VWS, 2018).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over vergoeding.

Aandachtspunten bij gebruik

GLP1-agonisten zijn alleen als subcutane injectie beschikbaar. De toedienfrequentie verschilt per middel:

  • dulaglutide, exenatide met vertraagde afgifte en semaglutide eenmaal per week
  • liraglutide en lixisenatide eenmaal per dag
  • exenatide met directe afgifte tweemaal per dag

Patiënten kunnen de GLP1-agonist zelf injecteren in de buik, dij of bovenarm. Als patiënten GLP1-agonisten combineren met een SU-derivaat of insuline, kan het nodig zijn de dosis van het SU-derivaat of insuline te verlagen. Dit verlaagt de kans op hypoglykemieën (SmPC's).

Werkingsmechanisme

GLP1-agonisten zijn analogen van het incretinehormoon GLP1. Incretinehormonen stimuleren de insulineafgifte en remmen de glucagonafgifte. Ook vertragen ze de maaglediging en verminderen ze het hongergevoel (SmPC's).

Toekomstige ontwikkelingen

  • Er zijn nieuwe toedieningsvormen van GLP1-agonisten in onderzoek, waaronder een continue subcutane toedieningsvorm van exenatide en oraal semaglutide. 
  • Exenatide met directe afgifte is de eerste GLP1-agonist die op de markt kwam. Exenatide met directe afgifte is sinds 2006 geregistreerd. Het patent zal in de komende jaren verlopen. 
  • De cardiovasculaire effecten van dulaglutide worden onderzocht in de REWIND-studie. De studie wordt naar verwachting in 2018 afgerond (clinicaltrials.gov, 2018).

Kosten

In onderstaande tabel staan de kosten voor de GLP1-agonisten voor 1 jaar. De kosten gaan uit van de laagste onderhoudsdosering.

GLP1-agonist
Kosten (€)

Dulaglutide (Trulicity®)
wekelijks 1,5 mg

1246,13

Exenatide met directe afgifte (Byetta®)
tweemaal daags 5 mcg 

1240,74

Exenatide met vertraagde afgifte (Bydureon®)
wekelijks 2 mg 

1362,70 tot 1432,98

Liraglutide (Victoza®)
eenmaal daags 1,2 mg

1192,00

Lixisenatide (Lyxumia®)
eenmaal daags 20 mcg

1238,01

Semaglutide (Ozempic®)

wekelijks 0,5 mg

1433,53

Metformine kost per jaar € 5,25 (500 mg/dag) tot € 30,38 (3000 mg/dag).

De prijs van gliclazide per jaar is afhankelijk van het tablet en de dosering:

  • Gliclazide 30 mg kost € 13,58 (1 tablet per dag) tot € 61,13 (4 tabletten per dag).
  • Gliclazide 60 mg kost € 64,35 (1 tablet per dag) tot € 128,71 (2 tabletten per dag). Twee tabletten van 60 mg zijn dus ongeveer 2 keer zo duur als 4 tabletten van 30 mg. 
  • Gliclazide 80 mg kost € 10,62 (eenmaal per dag) tot € 44,08 (driemaal per dag).

NPH-insuline kost per jaar € 67,52 (patronen) tot € 71,65 (wegwerpspuit) voor 10 eenheden per dag. 

Verantwoording

De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.medicijnkosten.nl. De kosten zijn berekend voor 365 dagen of 52 weken. De kosten zijn inclusief BTW (6%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van oktober 2018.

Vergoeding

GLP1-agonisten worden alleen onder voorwaarden vergoed. De eerste groep die voor vergoeding in aanmerking komt, zijn patiënten die de GLP1-agonist gebruiken in combinatie met metformine en een SU-derivaat. De vergoeding geldt voor verzekerden:

  • Met DM2 en een BMI ≥ 35 kg/m2.
  • Bij wie de bloedglucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd met de combinatie van metformine en een SU-derivaat in de maximaal verdraagbare doseringen.
  • Die geen insuline gebruiken. 

De tweede groep die voor vergoeding in aanmerking komt, zijn patiënten die de GLP1-agonist gebruiken in combinatie met metformine en basaal insuline (NPH-insuline/langwerkend insuline analoog). De vergoeding geldt voor verzekerden:

  • Met DM2 en een BMI ≥ 30kg/m2.
  • Bij wie de bloedglucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd na minimaal 3 maanden behandeling met optimaal getitreerd basaal insuline in combinatie met metformine (al dan niet met een SU-derivaat) in een maximaal verdraagbare dosering (VWS, 2018).

De voorwaarden staan op ook de artsen- en apothekersformulieren van ZN. Er zijn verschillende formulieren voor de GLP1-agonisten in combinatie met insuline en GLP1-agonisten zonder insuline. Als de verzekerde aan bovenstaande voorwaarden voldoet, worden de middelen volledig vergoed en hoeft de gebruiker niet bij te betalen.

Cardiovasculaire effecten

Welke cardiovasculaire veiligheidsstudies zijn er?

Fabrikanten van nieuwe bloedglucoseverlagende middelen moeten studies uitvoeren naar de cardiovasculaire veiligheid. Deze eis van de registratieautoriteiten is ontstaan na het intrekken van de registratie van het bloedglucoseverlagende middel rosiglitazon (Avandia®) vanwege een toename van cardiovasculaire complicaties. Er zijn voor 5 GLP1-agonisten cardiovasculaire veiligheidsstudies gepubliceerd:

  • Harmony Outcomes-studie naar albiglutide (Hernandez, 2018). Albiglutide is niet op de markt in Nederland.
  • EXSCEL-studie naar exenatide met vertraagde afgifte (Holman, 2017).
  • LEADER-studie naar liraglutide (Marso, 2016).
  • ELIXA-studie naar lixisenatide (Pfeffer, 2015).
  • SUSTAIN-6-studie naar semaglutide (Marso 2016).

Daarnaast loopt de REWIND-studie naar dulaglutide. De resultaten zijn nog niet gepubliceerd (clinicaltrials.gov, 2018).

Hoe zijn de studies opgezet?

Het primaire doel van de cardiovasculaire veiligheidsstudies is aantonen dat de GLP1-agonisten non-inferieur zijn aan placebo wat betreft cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Non-inferieur betekent hier dat de GLP1-agonist niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan placebo. Is de GLP1-agonist non-inferieur aan placebo? Dan kijken onderzoekers vaak ook of het middel superieur is. Dit moeten zij wel vooraf in de studieprotocollen opnemen. Superieur betekent in dit geval dat de GLP1-agonist minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan placebo. De studies zijn uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

Aan de Harmony Outcomes-studie naar albiglutide deden 9.463 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis. De mediane follow-up was 1,6 jaar (Hernandez, 2018).

Aan de EXSCEL-studie naar exenatide met vertraagde afgifte deden 14.752 patiënten mee. Ongeveer 70% had een bestaande cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis. De mediane follow-up was 3,2 jaar (Holman, 2017).

Aan de LEADER-studie naar liraglutide deden 9.340 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of minimaal 1 risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen. De mediane follow-up was 3,8 jaar (Marso, 2016).

Aan de ELIXA-studie naar lixisenatide deden 6.068 patiënten mee. De patiënten hadden in de 180 dagen voorafgaand aan de studie een myocardinfarct of ziekenhuisopname vanwege instabiele angina pectoris gehad. De mediane follow-up was 2,1 jaar (Pfeffer, 2015).

Aan de SUSTAIN6-studie naar semaglutide deden 3.297 patiënten mee. Ze hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of minimaal 1 risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen. De mediane follow-up was 2,1 jaar (Marso 2016).

Wat zijn de resultaten?

De onderzochte GLP1-agonisten waren non-inferieur aan placebo en dus cardiovasculair veilig. Albiglutide, liraglutide en semaglutide waren ook superieur aan placebo en veroorzaakten dus minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo.

In de Harmony Outcomes-studie naar albiglutide was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 7% van de patiënten met albiglutide en 9% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,78; 95%BI=0,68 tot 0,90. Het NNT was 50 gedurende 1,6 jaar. Dit betekent dat 50 mensen 1,6 jaar lang behandeld moeten worden met albiglutide in plaats van placebo om 1 geval van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen (Hernandez, 2018).

In de EXSCEL-studie naar exenatide met vertraagde afgifte was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 11,4% van de patiënten met exenatide met vertraagde afgifte en 12,2% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,91; 95%BI=0,83 tot 1,00 (Holman, 2017).

In de LEADER-studie naar liraglutide was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 13,0% van de patiënten met liraglutide en 14,9% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,87; 95%BI=0,78 tot 0,97. Het NNT was 66 gedurende 3 jaar. Dit betekent dat 66 mensen 3 jaar lang behandeld moeten worden met liraglutide in plaats van placebo om 1 geval van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen (Marso, 2016).

In de ELIXA-studie naar lixisenatide was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte en ziekenhuisopname vanwege instabiele angina pectoris. Dit eindpunt trad op bij 13,4% van de patiënten met lixisenatide en 13,2% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=1,02 95%BI=0,89 tot 1,17 (Pfeffer, 2015).

In de SUSTAIN6-studie naar semaglutide was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 6,6% van de patiënten met semaglutide en 8,9% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,74; 95%BI=0,58 tot 0,95. Het NNT was 45 gedurende 2 jaar. Dit betekent dat 45 mensen 2 jaar lang behandeld moeten worden met semaglutide in plaats van placebo om 1 geval van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen (Marso, 2016).

In deze tabel vindt u een overzicht van de kenmerken en resultaten van de studies.

 

Harmony Outcomes

EXSCEL

LEADER

ELIXA

SUSTAIN-6

Onderzochte GLP1-agonist

albiglutide

exenatide met vertraagde afgifte

liraglutide

lixisenatide

semaglutide

Aantal patiënten

9.463

14.752

9.340

6.068

3.297

Mediane follow-up (observatie)

1,6 jaar

3,2 jaar

3,8 jaar

2,1 jaar

2,1 jaar

Kenmerken patiënten

cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis

70% met cardiovasculaire aandoening in voorgeschiedenis, 30% zonder

cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of minimaal 1 risicofactor hiervoor

myocardinfarct of ziekenhuisopname vanwege instabiele angina pectoris in 180 dagen voor studie

cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of minimaal 1 risicofactor hiervoor

Samenstelling primair eindpunt

combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • niet-fataal myocardinfarct
  • niet-fatale beroerte

combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • niet-fataal myocardinfarct
  • niet-fatale beroerte

combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • niet-fataal myocardinfarct
  • niet-fatale beroerte

combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • niet-fataal myocardinfarct
  • niet-fatale beroerte
  • ziekenhuisopname vanwege instabiele angina pectoris

combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • niet-fataal myocardinfarct
  • niet-fatale beroerte
Primair eindpunt bij GLP1-agonist

338/4.731 patiënten (7%)

839/7.356 patiënten
(11,4%)

608/4.668 patiënten

(13,0%)

406/3.034 patiënten
(13,4%)

108/1.648 patiënten
(6,6%)

Primair eindpunt bij placebo

428/4.732 patiënten

(9%)

905/7.396 patiënten
(12,2%)

694/4.672 patiënten
(14,9%)

399/3.034 patiënten

(13,2%)

146/1.649 patiënten
(8,9%)

HR
(95%BI)

HR=0,78

(0,68 tot 0,90)

0,91
(0,83 tot 1,00)

0,87
(0,78 tot 0,97)

1,02
(0,89 tot 1,17)

0,74
(0,58 tot 0,95)

Non-inferieur?

ja

ja

ja

ja

ja

Superieur?

ja (NNT=50 gedurende 1,6 jaar)

nee

ja (NNT=66 gedurende 3 jaar)

nee

ja (NNT=45 gedurende 2 jaar)

Wat zijn de beperkingen van de studies?

Een belangrijke kanttekening bij deze resultaten is dat de studies zijn uitgevoerd bij alleen patiënten met een hoog cardiovasculair risico. In Nederland heeft maximaal 38% van de patiënten met DM2 een cardiovasculaire aandoening (Wermeling, 2012). Volgens een studie van Wittbrodt et al. komen de patiënten in de EXSCEL-studie het meest overeen met de algemene populatie patiënten met DM2: 47,2% van de Amerikaanse patiënten met DM2 zou in aanmerking komen voor inclusie in de EXSCEL-studie. Dit is voor de LEADER-studie 12,8%, voor de ELIXA-studie 6,4% en voor de SUSTAIN6-studie 11,8%. De overeenkomst met de Harmony Outcome-studie is niet bekend. De studie die het meest overeenkomt met patiënten in de algemene populatie toont geen significant verschil met placebo aan (Wittbrodt, 2018).

Een andere kanttekening is de beperkte studieduur. De patiënten in de cardiovasculaire veiligheidsstudies zijn maximaal 3,8 jaar gevolgd. De meeste patiënten met DM2 gebruiken veel langer medicatie. Ook vergeleken deze studies alleen met placebo. Het is daarom niet bekend wat de effecten zijn ten opzichte van andere bloedglucoseverlagende medicatie.

Wat betekent dit voor mijn praktijk?
  • Albiglutide (niet op de markt in Nederland), exenatide met vertraagde afgifte, liraglutide, lixisenatide en semaglutide veroorzaken niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo bij patiënten met hoog cardiovasculair risico.
  • Albiglutide, liraglutide en semaglutide veroorzaken minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo bij patiënten met hoog cardiovasculair risico. Voor liraglutide geldt dat 66 mensen 3 jaar lang behandeld moeten worden om 1 geval van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen. Voor semaglutide zijn dit 45 patiënten gedurende 2 jaar.
  • De resultaten zijn beperkt van toepassing op patiënten met DM2 in de algemene populatie. Ook is niet bekend wat de effecten zijn bij patiënten die de GLP1-agonist langer dan 2 tot 4 jaar gebruiken.
  • Het is niet bekend hoe GLP1-agonisten zich verhouden tot andere bloedglucoseverlagende middelen wat betreft cardiovasculair risico.

Pancreatitis en pancreascarcinoom

Wat is het risico op pancreatitis en pancreascarcinoom?

Sinds de registratie van de eerste GLP1-agonist en DPP4-remmer zijn er diverse meldingen geweest over pancreatitis en pancreascarcinoom. Een observationele studie uit 2013 toonde een verband aan tussen gebruik van GLP1-agonist exenatide of DPP4-remmer sitagliptine en pancreatitis. In deze case-control-studie werden 1.269 patiënten met DM2 en een ziekenhuisopname voor pancreatitis gematcht met 1.269 patiënten met DM2 zonder ziekenhuisopname voor pancreatitis. Het gebruik van exenatide of sitagliptine ging gepaard met een significant verhoogd risico op ziekenhuisopname als gevolg van pancreatitis: OR=2,07; 95%BI=1,36 tot 3,13 (Singh, 2013). Vlak hierna verscheen een studie naar veranderingen in de pancreas bij overleden patiënten met DM2. Uit deze studie bleek dat GLP1-agonisten en DPP4-remmers mogelijk gepaard gaan met een verhoogd risico op pancreatitis en cellulaire veranderingen die een voorbode kunnen zijn van pancreascarcinoom (Butler, 2013).

Wat is het standpunt van het EMA en de FDA?

Mede naar aanleiding van bovenstaande studies zijn het EMA en de FDA een onderzoek gestart naar een mogelijk verband tussen GLP1-agonisten en DPP4-remmers en pancreatitis/pancreascarcinoom. Op basis van post-marketing meldingen, preklinische studies, meldingen in veiligheidsdatabases en beschikbare klinische studies kwamen ze tot de conclusie dat er geen bewijs is voor een causale relatie. Wel is er meer onderzoek nodig voor een definitieve conclusie (Egan, 2014).

Wat zijn de resultaten uit de cardiovasculaire veiligheidsstudies?

De grootschalige cardiovasculaire veiligheidsstudies naar GLP1-agonisten en DPP4-remmers zijn gepubliceerd na het standpunt van het EMA en de FDA. In deze studies blijkt het risico op acute pancreatitis bij GLP1-agonisten niet significant verhoogd ten opzichte van placebo. Er zijn eveneens geen verschillen aangetoond tussen GLP1-agonisten en placebo wat betreft het veroorzaken van pancreascarcinoom. De resultaten van de studies naar DPP4-remmers staan beschreven in de medicijngroep DPP4-remmers.

Pancreatitis

In onderstaande tabel staat het aantal gevallen van acute pancreatitis in de 5 cardiovasculaire veiligheidsstudies naar GLP1-agonisten. Uit een meta-analyse van deze studies (uitgezonderd de Harmony Outcomes-studie) blijkt dat er geen significant verschil is tussen GLP1-agonisten en placebo: OR=0,90; 95%BI=0,63 tot 1,28 (Bethel, 2018).

 

Harmony Outcomes

(Hernandez, 2018)

EXSCEL

(Holman, 2017)

LEADER

(Marso, 2016)

ELIXA

(Pfeffer, 2015)

SUSTAIN-6

(Marso 2016)

SUSTAIN-6

(Marso 2016)

GLP1-agonist

albiglutide

exenatide

liraglutide

lixisenatide

semaglutide 0,5 mg

semaglutide 1,0 mg

Pancreatitis bij GLP1-agonist

10/4.717

(<1%)

26/7.344 patiënten

(0,4%)

18/4.668 patiënten

(0,4%)

5/3.031 patiënten

(0,2%)

6/826 patiënten

(0,7%)

3/822 patiënten

(0,4%)

Pancreatitis bij placebo

7/4.715

(<1%)

22/7.372 patiënten

(0,3%)

23/4.672 patiënten

(0,5%)

8/3.032 patiënten

(0,3%)

3/824 patiënten

(0,4%)

9/825 patiënten

(1,1%)

Pancreascarcinoom

In de cardiovasculaire veiligheidsstudies zijn geen significante verschillen gevonden in de incidentie van pancreascarcinoom. De follow-up in deze studies (maximaal 3,8 jaar) is echter ook erg kort voor het kunnen detecteren van een eventueel verschil in incidentie van pancreascarcinoom.

In onderstaande tabel staat het aantal gevallen van pancreascarcinoom in de 5 cardiovasculaire veiligheidsstudies naar GLP1-agonisten. Uit een meta-analyse van deze studies (uitgezonderd de Harmony Outcomes-studie) blijkt dat er geen significant verschil is tussen GLP1-agonisten en placebo: OR=0,83; 95%BI=0,33 tot 2,11 (Bethel, 2018).

 

Harmony Outcomes

(Hernandez, 2018)

EXSCEL

(Holman, 2017).

LEADER

(Marso, 2016)

ELIXA

(Pfeffer, 2015)

SUSTAIN-6

(Marso 2016)

SUSTAIN-6

(Marso 2016)

GLP1-agonist

albiglutide

exenatide

liraglutide

lixisenatide

semaglutide 0,5 mg

semaglutide 1,0 mg

Pancreascarcinoom bij GLP1-agonist

6/4.717

(<1%)

15/7.344 patiënten

(0,2%)

13/4.668 patiënten

(0,3%)

3/3.031 patiënten

(0,1%)

0/826 patiënten

(0%)

1/822 patiënten

(0,1%)

Pancreascarcinoom bij placebo

5/4.715

(<1%)

16/7.372 patiënten

(0,2%)

5/4.672 patiënten

(0,1%)

9/3.032 patiënten

(0,3%)

2/824 patiënten

(0,2%)

2/825 patiënten

(0,2%)

Welke voorzorgsmaatregelen zijn nodig?

Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met GLP1-agonisten (SmPC's). De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) noemt pancreascarcinoom als een contra-indicatie voor het voorschrijven van GLP1-agonisten. Bij pancreatitis in de voorgeschiedenis is terughoudendheid nodig (NHG, 2018).

Wat betekent dit voor de dagelijkse praktijk?
  • Er zijn geen definitieve conclusies te trekken over een verband tussen gebruik van GLP1-agonisten en pancreatitis. Op basis van de grote cardiovasculaire veiligheidsstudies lijkt het risico niet verhoogd. Het absolute risico is laag.
  • Er is geen verband aangetoond tussen GLP1-agonisten en pancreascarcinoom. De follow-up van de studies is echter waarschijnlijk ook te kort om een eventueel verschil te kunnen aantonen.
  • Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met GLP1-agonisten. Bij patiënten met pancreascarcinoom of pancreatitis in de voorgeschiedenis is terughoudendheid met deze middelen aanbevolen.

Contact

Laatst gewijzigd op 7 november 2018

Gerelateerde producten

Themajournaal

Medicijnjournaal

Factcheck

Nieuw onderzoek