Medicijngroep

  • Langwerkende insulines zijn geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus.
  • Er is geen direct bewijs voor effectiviteit op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit.
  • Insuline degludec en insuline glargine 300 E/ml geven mogelijk iets minder risico op nachtelijke hypoglykemieën dan andere langwerkende insulines, maar het absolute verschil is klein.
  • Het NHG geeft de voorkeur aan NPH-insuline bij patiënten met DM2 die starten met insuline.
  • Langwerkende insulines zijn ongeveer 1,5 tot 3 keer zo duur als NPH-insuline.

Indicatie

Langwerkende insulines zijn geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus bij kinderen en volwassenen. Insuline glargine 300 E/ml is alleen geregistreerd voor volwassenen (SmPC’s).

Effectiviteit

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit (NHG, 2018).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Het effect van insuline degludec op microvasculaire complicaties is niet bekend. Insuline degludec geeft geen lager risico op cardiovasculaire complicaties en mortaliteit dan insuline glargine (Marso, 2017). Dit is onderzocht in een cardiovasculaire veiligheidsstudie. Meer informatie vindt u daarom onder het kopje ‘Veiligheid’.

Het effect van insuline detemir op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit is niet bekend.

Insuline glargine geeft geen lager risico op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan zorg volgens de lokale richtlijnen. Dat blijkt uit de ORIGIN-studie. Het gecombineerde primaire eindpunt was cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal CVA, revascularisatie of ziekenhuisopname voor hartfalen (Gerstein, 2012).

Intensieve bloedglucosecontrole met humane insuline en NPH-insuline verlaagt het risico op microvasculaire complicaties (vooral diabetische retinopathie). Intensieve behandeling met insuline verlaagt het risico op macrovasculaire complicaties en mortaliteit echter niet (UKPDS, 1998).

Wat is het effect op het HbA1c?

Er is geen verschil aangetoond in HbA1c-verlaging tussen de verschillende langwerkende insulines (SmPC’s). Een verschil is ook niet te verwachten, omdat de insulinedosering zowel in de dagelijkse praktijk als in studies getitreerd wordt tot de streefwaarde voor nuchter bloedglucose is bereikt.

Veiligheid

Wat is de langetermijnveiligheid?

Insuline degludec is sinds 2014 op de markt. De langetermijnveiligheid is daarom nog niet bekend. Het middel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen (SmPC, 2018). Ook biosimilar insuline glargine valt onder aanvullende monitoring. Er zijn geen verschillen met het originele insuline glargine te verwachten op de langetermijnveiligheid, omdat biosimilariteit is aangetoond (SmPC, 2017). Insuline detemir lijkt een goede langetermijnveiligheid te hebben.

Insuline glargine is in sommige observationele studies geassocieerd met borstkanker (Bronsveld, 2015). Het EMA en de FDA concludeerden echter dat insuline glargine het risico op borstkanker niet verhoogt. Wel blijven ze het risico monitoren (EMA, 2013FDA, 2011). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over borstkanker.

Wat is de cardiovasculaire veiligheid?

Insuline degludec geeft geen hoger risico op cardiovasculaire uitkomsten dan insuline glargine. Insuline degludec geeft ook geen lager risico op cardiovasculaire uitkomsten. Dit is onderzocht bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire uitkomsten in de DEVOTE-studie. Het gecombineerde eindpunt was cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal CVA (Marso, 2017).

De cardiovasculaire veiligheid van insuline detemir is niet onderzocht.

Er is geen verschil in cardiovasculaire uitkomsten tussen insuline glargine en zorg volgens de lokale richtlijnen (Gerstein, 2012). Meer informatie vindt u onder het kopje ‘Effectiviteit’.

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

Bijwerkingen die bij meer dan 1% van de patiënten met langwerkend insuline voorkomen, zijn reacties op de injectieplaats, zoals huiduitslag (SmPC’s).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

Bij meer dan 10% van de patiënten met langwerkend insuline treden hypoglykemieën op. Er lijkt geen verschil te zijn in aantal ernstige hypoglykemieën tussen de verschillende langwerkende insulines. Wel veroorzaken insuline degludec en insuline glargine 300 E/ml mogelijk minder nachtelijke hypoglykemieën dan andere langwerkende insulines (SmPC’s). Het absolute verschil in aantal hypoglykemieën per patiëntjaar is echter klein. Daarnaast is onduidelijk in hoeverre de risico's in klinische studies vergelijkbaar zijn met de dagelijkse praktijk. Studies gebruiken vaak een lagere streefwaarde voor nuchter bloedglucose dan in Nederland gebruikelijk is. Een lagere streefwaarde voor nuchter bloedglucose geeft een hoger risico op hypoglykemieën. Ten slotte zijn hypoglykemieën meestal secundaire uitkomsten. Dat maakt de studieopzet minder geschikt om een verschil in aantal hypoglykemieën aan te tonen.

Wat is het effect op lichaamsgewicht?

Patiënten die met insuline starten komen gemiddeld 2 tot 4 kg aan. De gewichtstoename is onder andere afhankelijk van de insulinedosering en het insulineschema (NHG, 2018).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Langwerkende insulines hebben geen belangrijke contra-indicaties. Niet-selectieve bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren en het herstel van de glucosespiegel vertragen. Daarnaast verlagen sommige geneesmiddelen de insulinebehoefte, zoals bètablokkers en ACE-remmers. Andere geneesmiddelen verhogen de insulinebehoefte, zoals thiaziden, schildklierhormonen en glucocorticosteroïden (SmPC’s).

Richtlijnen

De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) geeft de voorkeur aan NPH-insuline boven langwerkend insuline, omdat er geen twijfel bestaat over de langetermijnveiligheid van NPH-insuline en de kosten anno 2018 lager zijn. Langwerkend insuline komt wel in aanmerking voor patiënten met erg wisselende glucosewaarden of nachtelijke hypoglykemieën bij gebruik van NPH-insuline. De NHG-Standaard beveelt insuline degludec en insuline glargine 300 E/ml niet aan, omdat deze middelen geen meerwaarde hebben boven insuline glargine 100 E/ml of insuline detemir (NHG, 2018).

De multidisciplinaire richtlijn Verantwoorde diabeteszorg bij kwetsbare ouderen in thuissituatie, verzorgings- en verpleeghuizen (2011) adviseert te starten met NPH-insuline. Artsen kunnen langwerkende insulines overwegen als alternatief voor NPH-insuline als eenmaal daags injecteren de voorkeur heeft boven tweemaal daags. Ook bij patiënten met nachtelijke hypoglykemieën kunnen artsen langwerkend insuline in plaats van NPH-insuline overwegen (Verenso, 2011). Tijdens het verschijnen van de multidisciplinaire richtlijn waren de nieuwere langwerkende insulines nog niet op de markt. De richtlijn doet daarom alleen uitspraak over de langwerkende insulines insuline glargine 100 E/ml en insuline detemir.

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

Insuline degludec kost jaarlijks € 227 voor 10 E per dag. Voor insuline detemir is dit € 142 en voor insuline glargine € 121 tot € 125. Langwerkende insulines zijn ongeveer 1,5 tot 3 keer zo duur als NPH-insuline (Medicijnkosten, 2018). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Insuline degludec wordt gedeeltelijk vergoed. Insuline degludec kost jaarlijks € 227 voor 10 E per dag. Hiervan wordt € 152 vergoed. De fabrikant heeft een compensatieregeling, zodat de patiënt het resterende bedrag niet zelf hoeft te betalen. Insuline detemir en insuline glargine (100 E/ml en 300 E/ml) worden wel volledig vergoed (Medicijnkosten, 2018). 

Aandachtspunten bij gebruik

De patiënt moet langwerkend insuline subcutaan toedienen in de dij, bovenarm of buik. Variëren van het injectiegebied is belangrijk om de kans op lipodystrofie te verminderen (SmPC’s).

Wat zijn aandachtspunten bij insuline degludec?

Voor insuline degludec geldt een eenmaal daagse toediening, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip. Volwassenen kunnen insuline degludec ook op een ander tijdstip van de dag toe te dienen, maar er moet minimaal 8 uur tussen de doses zitten (SmPC, 2018). Artsen en patiënten moeten zich ervan bewust zijn dat er twee verschillende concentraties insuline degludec verkrijgbaar zijn: 100 E/ml en 200 E/ml. De dosis moet niet omgerekend worden, want het dosis-afleesvenster toont het juiste aantal eenheden (CBG/Novo Nordisk, 2014).

Wat zijn aandachtspunten bij biosimilar insuline glargine 100 E/ml?

Voor biosimilar insuline glargine 100 E/ml geldt een eenmaal daagse toediening, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip (SmPC, 2017). Volgens het CBG kunnen nieuwe patiënten zonder meer met een biosimilar starten. De zorgverlener moet ongecontroleerde uitwisseling tussen het originele geneesmiddel en de biosimilar echter vermijden. Bij uitwisseling tussen biologische geneesmiddelen moet de zorgverlener adequaat de klinische situatie monitoren en de patiënt duidelijke instructies geven. De zorgverlener moet in het patiëntendossier het product en de batch van het biologische geneesmiddel vastleggen. Als er problemen ontstaan, zijn de biologische geneesmiddelen te traceren (CBG, 2015).

Wat zijn aandachtspunten bij insuline glargine 300 E/ml?

Voor insuline glargine 300 E/ml geldt een eenmaal daagse toediening, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip. Patiënten kunnen insuline glargine 300 E/ml 3 uur voor tot 3 uur na het gebruikelijke tijdstip toedienen (SmPC, 2018). De fabrikant van insuline glargine 300 E/ml waarschuwt dat dit middel niet bio-equivalent is aan insuline glargine 100 E/ml. Bij omzetting van insuline glargine 100 E/ml naar 300 E/ml kan een dosisverhoging van 10 tot 18% nodig zijn om hetzelfde effect te behalen. Als de patiënt wisselt van insuline glargine 300 E/ml naar 100 E/ml moet de arts de dosering met ongeveer 20% verlagen om hypoglykemieën te voorkomen (CBG/Sanofi, 2017).

Werkingsmechanisme

Insuline verlaagt de bloedglucosespiegel door de glucoseopname in spierweefsel en vet te stimuleren. Daarnaast remt insuline de glucoseproductie (SmPC’s).

Toekomstige ontwikkelingen

  • Lusduna® en Semglee® zijn geregistreerde biosimilars van insuline glargine 100 E/ml. Mogelijk komen deze biosimilars in de toekomst in Nederland op de markt.

Borstkanker

In 2009 rezen er twijfels over de veiligheid van insuline glargine. Het begon met de publicatie van 3 observationele studies in het tijdschrift Diabetologia. Deze studies onderzochten de associatie tussen insuline glargine en borstkanker. Hiervan vonden twee studies een associatie (Jonasson, 2009; Colhoun, 2009). Een andere studie vond echter geen associatie (Currie, 2009). Sinds die tijd zijn er veel studies met tegenstrijdige resultaten gepubliceerd.

Wat zijn de uitkomsten van in-vitrostudies?

In-vitro studies laten zien dat insuline glargine de celdeling kan stimuleren via de IGF-1-receptor (Bronsveld, 2015). Insuline glargine heeft een vijf tot acht keer hogere bindingsaffiniteit voor deze receptor dan humaan insuline. Het is echter niet bekend of dit mechanisme werkelijk leidt tot stimulatie van de celdeling. Na subcutane injectie vindt namelijk snelle metabolisatie plaats naar de actieve metabolieten M1 en M2. Deze metabolieten hebben juist een lagere bindingsactiviteit voor de IGF1-receptor dan humaan insuline (Sommerfeld, 2010). De therapeutische concentratie van insuline glargine is bovendien aanzienlijk lager dan de concentratie die nodig is om de IGF-1-route te activeren (SmPC, 2017).

Wat zijn de uitkomsten van klinische en observationele studies?

Een meta-analyse van Bronsveld et al. met 2 gerandomiseerde klinische studies en 11 observationele studies laat zien dat insuline glargine het risico op borstkanker niet verhoogt: HR=1,04; 95%BI=0,91 tot 1,17 (Bronsveld, 2015).

Een systematische review toont aan dat 3 van de 13 geïncludeerde observationele studies een associatie vonden tussen insuline glargine en borstkanker (Wu, 2016). In deze 3 observationele studies was het RR respectievelijk 1,97 (95%BI=1,30 tot 3,00; Jonasson, 2009); 1,58 (95%BI=1,09 tot 2,29; Ljung, 2011) en 1,65 (95%BI=1,10 tot 2,47; Ruiter, 2012).

Drie recente studies zijn in de meta-analyse van Bronsveld et al. en in de systematische review van Wu et al. niet meegenomen (But, 2017; Peeters, 2016; Wu, 2017). Hiervan vond alleen Wu et al. een significante associatie tussen borstkanker en insuline glargine in vergelijking met NPH-insuline: HR=1,44; 95%BI=1,11 tot 1,85 (Wu, 2017). In deze studie was de absolute incidentie van borstkanker bij gebruik van insuline glargine 3,6 per 1.000 persoonsjaren.

Wat zijn beperkingen van de uitgevoerde studies?

Nagenoeg alle studies zijn observationeel van aard en hebben methodologische tekortkomingen. Informatiebias, selectiebias en confounding maken interpretatie van de resultaten gecompliceerd. Voorbeelden van mogelijke confounders waarvoor observationele studies niet altijd corrigeren, zijn BMI, roken, duur van diabetes mellitus en leeftijd. Een andere beperking van bijna alle observationele studies was de korte follow-up van minder dan 5 jaar. Kanker heeft een relatief lange latentietijd (Bronsveld, 2015; Wu, 2017). De gerandomiseerde klinische studies kennen ook beperkingen, zoals een korte follow-up en onvoldoende power. Daarnaast was kanker meestal een secundaire uitkomstmaat (Bronsveld, 2015).

Wat concludeert het EMA en de FDA?

Naar aanleiding van deze observationele studies hebben het EMA en de FDA onderzoek uitgevoerd naar de veiligheid van insuline glargine. Het EMA en de FDA concluderen dat er geen eenduidig bewijs is dat insuline glargine het risico op borstkanker verhoogt (EMA, 2013FDA, 2011).

Wat betekent dit voor de dagelijkse praktijk?

Het is onzeker of insuline glargine het risico op borstkanker verhoogt. De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) adviseert bij patiënten die in aanmerking komen voor insuline te starten met NPH-insuline. Er is geen twijfel over de langetermijnveiligheid van NPH-insuline en de effectiviteit is gelijkwaardig aan insuline glargine. Bovendien zijn de kosten van NPH-insuline lager dan van insuline glargine (NHG, 2018). 

Cardiovasculaire effecten

Welke cardiovasculaire veiligheidsstudies zijn er?

Fabrikanten van nieuwe bloedglucoseverlagende middelen moeten studies uitvoeren naar de cardiovasculaire veiligheid. Deze eis van de registratieautoriteiten is ontstaan na het intrekken van de registratie van het bloedglucoseverlagende middel rosiglitazon (Avandia®) vanwege een toename van cardiovasculaire complicaties. Er is voor insuline degludec één cardiovasculaire veiligheidsstudie gepubliceerd:

Daarnaast is voor insuline glargine in de ORIGIN-studie het effect op cardiovasculaire uitkomsten onderzocht (Gerstein, 2012). De ORIGIN-studie is geen officiële cardiovasculaire veiligheidsstudie. Deze studie werd namelijk opgestart voordat de registratieautoriteiten cardiovasculaire veiligheidsstudies verplicht stelden en heeft daardoor een andere studieopzet. Deze studie geeft wel een beeld van de cardiovasculaire veiligheid van insuline glargine.

Hoe zijn de studies opgezet?

Het primaire doel van de DEVOTE-studie was aantonen dat insuline degludec non-inferieur was aan insuline glargine (100 E/ml) wat betreft cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Non-inferieur betekende hier dat insuline degludec niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakte dan insuline glargine. Is insuline degludec non-inferieur aan insuline glargine? Dan kijken de onderzoekers ook of het middel superieur is. Superieur betekende in dit geval dat insuline degludec minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakte dan insuline glargine. Deze studie is uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit Aan de DEVOTE-studie deden 7.637 patiënten mee. De patiënten ≥ 50 jaar hadden ten minste 1 cardiovasculaire of renale aandoening in de voorgeschiedenis en patiënten ≥ 60 jaar hadden ten minste 1 risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen (Marso, 2017).

Het primaire doel van de ORIGIN-studie was aantonen of insuline glargine het risico op cardiovasculaire uitkomsten verlaagde in vergelijking met standaardzorg. Standaardzorg hield in dat de onderzoekers patiënten zo optimaal mogelijk behandelden volgens de lokale richtlijnen. Aan de ORIGIN-studie deden 12.537 patiënten mee. Deze patiënten hadden ten minste 1 cardiovasculaire risicofactor (Gerstein, 2012).

Wat zijn de effecten op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit?

Insuline degludec was non-inferieur aan insuline glargine en dus cardiovasculair veilig. Insuline degludec was niet superieur aan insuline glargine. Het voorkomt dus geen cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit ten opzichte van insuline glargine (Marso, 2017). Insuline glargine was niet superieur aan standaardzorg. Insuline glargine voorkomt dus geen cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit in vergelijking met standaardzorg (Gerstein, 2012).

In de DEVOTE-studie naar insuline degludec was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 8,5% van de patiënten met insuline degludec en 9,3% van de patiënten met insuline glargine. Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,91; 95%BI=0,78 tot 1,06 (Marso, 2017).

In de ORIGIN-studie naar insuline glargine was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte en revascularisatie of ziekenhuisopname voor hartfalen. Dit incidentie van dit eindpunt was 2,94 per 100 persoonsjaren met insuline glargine en 2,85 per 100 persoonsjaren met standaardzorg. Het verschil was niet statistisch significant: HR=1,02; 95%BI=0,94 tot 1,11 (Gerstein, 2012).

In deze tabel vindt u een overzicht van de kenmerken en resultaten van de studies.

 

DEVOTE

ORIGIN

Onderzochte insuline

insuline degludec

insuline glargine

Vergelijkende behandeling

insuline glargine

standaardzorg

Aantal patiënten

7.637

12.537

Mediane follow-up (observatie)

2,0 jaar

6,2 jaar

Kenmerken patiënten

≥ 50 jaar: cardiovasculaire of renale aandoening in de voorgeschiedenis

≥ 60 jaar: ten minste 1 risicofactor voor cardiovasculaire aandoening

verstoorde glucosetolerantie, verstoord nuchter glucose of vroege DM2 in combinatie met ten minste 1 cardiovasculaire risicofactor

Samenstelling primair eindpunt

combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • niet-fataal myocardinfarct
  • niet-fatale beroerte

combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • niet-fataal myocardinfarct
  • niet-fatale beroerte
  • revascularisatie of ziekenhuisopname voor hartfalen
Primair eindpunt bij insuline

325/3.818 patiënten
(8,5%)

2,94 per 100 patiëntjaren

 

Primair eindpunt bij vergelijkende behandeling

356/3.819 patiënten
(9,3%)

2,85 per 100 patiëntjaren
 

HR
(95%BI)

0,91
(0,78 tot 1,06)

1,02
(0,94 tot 1,11)

Non-inferieur?

ja

n.v.t.

Superieur?

nee

nee

Wat zijn de beperkingen van de studies?

Een belangrijke kanttekening bij de DEVOTE-studie is dat de studie alleen is uitgevoerd bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. In Nederland heeft maximaal 38% van de patiënten met DM2 een cardiovasculaire aandoening (Wermeling, 2012). De resultaten van deze studies zijn daarmee niet automatisch van toepassing op de algemene populatie patiënten met DM2. Een andere kanttekening van de DEVOTE-studie is de beperkte studieduur. De patiënten zijn ongeveer 2 jaar gevolgd. De meeste patiënten met DM2 gebruiken veel langer medicatie. 

Een belangrijke kanttekening bij de ORIGIN-studie is dat de studie is uitgevoerd bij patiënten met een verstoorde glucosetolerantie, verstoord nuchter glucose of vroege DM2. In de Nederlandse praktijk zetten artsen insuline pas in een later stadium in, als metformine en SU-derivaten onvoldoende effectief zijn. In de groep met insuline glargine gebruikte slechts 59,8% van de patiënten voorafgaand aan de studie orale bloedglucoseverlagende middelen.

Ook vergeleken deze studies niet met NPH-insuline. Het is daarom niet bekend wat de effecten van insuline degludec en insuline glargine zijn ten opzichte van NPH-insuline. De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) geeft de voorkeur aan NPH-insuline als patiënten starten met insuline (NHG, 2018).

Wat betekent dit voor mijn praktijk?
  • Insuline degludec veroorzaakt niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan insuline glargine bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. Insuline degludec voorkomt geen cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit ten opzichte van insuline glargine. Insuline glargine heeft een neutraal effect op cardiovasculaire uitkomsten in vergelijking met standaardzorg.
  • De resultaten van beide studies zijn beperkt van toepassing op patiënten in de algemene populatie. Ook is niet bekend wat het effect is bij patiënten die insuline degludec langer dan 2 jaar gebruiken.
  • De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) geeft de voorkeur aan NPH-insuline als patiënten starten met insuline (NHG, 2018). Het is niet bekend hoe insuline glargine en insuline degludec zich verhouden tot NPH-insuline wat betreft cardiovasculaire veiligheid.

Biosimilars

Wat zijn biosimilars van insuline glargine 100 E/ml?

Insuline glargine is een biologisch geneesmiddel. De productie vindt plaats in levende cellen of organismen. Een nieuw biologisch geneesmiddel is voor een aantal jaar met een patent beschermd. Als het patent verloopt, mogen andere fabrikanten een vergelijkbaar product op de markt brengen. Deze vergelijkbare producten noemen we biosimilars. De effectiviteit, kwaliteit en veiligheid van biosimilars is vergelijkbaar met het originele biologische geneesmiddel (EMA, 2017). Lantus® is het originele insuline glargine 100 E/ml. De eerste biosimilar van insuline glargine 100 E/ml (Abasaglar®) kwam in 2014 op de markt. In 2018 volgden nog 2 biosimilars: Lusduna® en Semglee®.

Zijn biosimilars identiek aan het origine insuline glargine 100 E/ml?

De biosimilars zijn niet identiek, maar wel gelijkwaardig aan het originele insuline glargine 100 E/ml. De productie van biologische geneesmiddelen is een complex proces. Daardoor is er altijd kleine variatie (microheterogeniteit) tussen de biosimilar en het originele biologische geneesmiddel. Microheterogeniteit treedt ook op tussen 2 verschillende batches van het originele middel. Een voorbeeld van microheterogeniteit zijn kleine verschillen in de zijgroepen (EMA, 2017).

Wanneer mag een biosimilar op de markt komen?

Het EMA beoordeelt de kwaliteit, effectiviteit en veiligheid van biosimilars van insuline glargine 100 E/ml voor toelating tot de Europese markt. De fabrikant moet aantonen dat microheterogeniteit ten opzichte van het originele middel geen invloed heeft op de kwaliteit, effectiviteit en veiligheid van de biosimilar. De fabrikant voert de volgende studies uit:

  • vergelijking van de fysische en chemische eigenschappen
  • vergelijking van de farmacodynamiek (PD-studies)
  • vergelijking van de farmacokinetiek (PK-studies)

Soms zijn aanvullende studies nodig:

  • vergelijking van toxicologie
  • vergelijking van de immunogeniciteit (EMA, 2015).

Het EMA concludeerde op basis van deze studies dat de biosimilars gelijkwaardig zijn aan het originele insuline glargine 100 E/ml (EPAR’s). De fabrikant moet wel een Risk Management Plan aanleveren. In dit plan beschrijft de fabrikant de mogelijke risico's van de biosimilar. Ook licht de fabrikant toe hoe ze deze risico's blijven monitoren (EMA, 2015).

Wat is het effect van biosimilars op HbA1c en bijwerkingen?

Studies naar het effect op HbA1c en bijwerkingen zijn volgens het EMA niet nodig, omdat ze niet sensitief genoeg zijn om eventuele verschillen tussen de biosimilars en het originele biologische geneesmiddel aan te tonen. Vergelijking van de fysische en chemische eigenschappen, farmacodynamiek en farmacokinetiek zijn de belangrijkste methoden om gelijkwaardigheid van de biosimilar aan het originele middel aan te tonen. Toch voeren fabrikanten studies naar HbA1c en bijwerkingen meestal wel uit.

Uit studies bleek dat er geen statistisch significant verschil was in HbA1c-daling bij DM2:

  • Abasaglar® versus Lantus®: HbA1c-daling van 67 naar 53 mmol/mol in beide groepen (EPAR, 2015).
  • Lusduna® versus Lantus®: HbA1c-daling van 67 naar 55 mmol/mol met Lusduna® en van 68 naar 55 mmol/mol met Lantus® (EPAR, 2017).
  • Semglee® versus Lantus®: HbA1c-daling van 66 naar 60 mmol/mol met Semglee® en van 65 naar 58 mmol/mol met Lantus® (Blevins, 2018).

De belangrijkste bijwerking bij insulines is het optreden van hypoglykemieën. Uit studies bleek dat er geen statistisch significant verschil was in het aantal hypoglykemieën (bloedglucose ≤ 3,9 mmol/mol) bij DM2:

  • 21,3 per patiëntjaar met Abasaglar® versus 22,3 per patiëntjaar met Lantus® (Rosenstock, 2015)
  • 23,4 per patiëntjaar met Lusduna® versus 21,5 per patiëntjaar met Lantus® (Hollander, 2018).
  • 75/276 patiënten (27,2%) met Semglee® versus 66/282 (23,4%) met Lantus® (Blevins, 2018).
Wat zijn voordelen van de komst van biosimilars?

De ontwikkelkosten voor een biosimilar zijn lager dan voor een origineel biologisch geneesmiddel. Daarom kunnen fabrikanten van biosimilars deze middelen aanbieden voor een lagere prijs. Bovendien treedt er marktwerking op als er meerdere vergelijkbare middelen op de markt zijn (Franken, 2018). Kortingen kunnen ervoor zorgen dat ook de prijs van het originele geneesmiddel daalt. Dit alles draagt bij aan kostenbeheersing in de gezondheidszorg.

Voor welke patiënten zijn biosimilars van insuline glargine 100 E/ml geschikt?

Nieuwe gebruikers van insuline glargine 100 E/ml kunnen direct starten met een biosimilar (CBG, 2015). Een belangrijk aandachtspunt bij het voorschrijven en verstrekken van een biosimilar van insuline glargine 100 E/ml is juiste instructie van het pensysteem. Het pensysteem van de biosimilars verschilt met het pensysteem van het originele insuline glargine 100 E/ml (SmPC’s).

Omzetten van bestaande gebruikers van het originele insuline glargine 100 E/ml naar een biosimilar is ook mogelijk. Een voorwaarde voor omzetting is dat de zorgverlener adequaat de klinische situatie monitort en de patiënt instrueert (CBG, 2015). De NDF verstaat onder adequate monitoring het volgende:

  • Goede educatie van de patiënt rond verschillen in medicatie(toediening) en alertheid op mogelijke bijwerkingen.
  • Duidelijke afspraken met de patiënt over de gewenste monitoring op parameters als glucosewaarden, HbA1c, optreden hyper- en hypoglykemieën (mogelijk gedurende een eerste fase intensievere monitoring).
  • Aandacht voor algemene patiëntervaringen rond gebruik nieuwe medicatie en/of toedieningssystemen.
  • Een proactieve rol van de zorgverlener bij informatievoorziening/instructie/begeleiding op maat.
  • Rond alle bovengenoemde aspecten: extra aandacht voor kwetsbare groepen (NDF, 2017).

Het kost zorgverleners extra uitleg en tijd om bestaande gebruikers van insuline glargine 100 E/ml over te laten stappen op een biosimilar. Het is daarom belangrijk dat de zorgverleners in kaart brengen of het overstappen van bestaande patiënten doelmatig is (Franken, 2018). Zorgverleners moeten frequente wisseling tussen biologische geneesmiddelen vermijden (NDF, 2017).

Wat betekent dit voor de praktijk?
  • De biosimilars (Abasaglar®, Lusduna® en Semglee®) zijn even effectief en veilig als het originele insuline glargine 100 E/ml (Lantus®). Biosimilars zijn gelijkwaardig aan het origineel.
  • Nieuwe gebruikers van insuline glargine kunnen direct starten met een biosimilar.
  • Zorgverleners kunnen bestaande gebruikers van origineel insuline glargine 100 E/ml omzetten naar een biosimilar, op voorwaarde van adequate monitoring van de klinische situatie en instructie van de patiënt. Zorgverleners moeten frequente wisseling tussen biologische geneesmiddelen vermijden.
  • Door de komst van meerdere biosimilars is kostenbesparing mogelijk.
  • Lusduna® en Semglee® zijn geregistreerde biosimilars van insuline glargine 100 E/ml. Mogelijk komen deze biosimilars in de toekomst in Nederland op de markt.

Kosten

In onderstaande tabel staan de kosten voor langwerkende insulines en het combinatiepreparaat insuline degludec/insuline aspart voor 1 jaar. De kosten gaan uit van 10 eenheden insuline per dag. In de praktijk kan een veel hogere dosering nodig zijn om de gewenste HbA1c-streefwaarde te bereiken. Bijkomende kosten voor de benodigde apparatuur om zelfcontrole uit te voeren zijn buiten beschouwing gelaten.

 
Kosten (€)
Insuline degludec

 

Insuline degludec (Tresiba®)

1 dd 10 E

 

226,37

Insuline degludec/insuline aspart (Ryzodeg®)

1 dd 10 E

 

135,12

Insuline detemir

Insuline detemir (Levemir®)

1 dd 10 E

141,41

Insuline glargine

Insuline glargine (Lantus®)

1 dd 10 E

117,68

Insuline glargine biosimilar (Abasaglar®)

1 dd 10 E

 

117,68

Insuline glargine 300 E/ml (Toujeo®)

1 dd 10 E

 

120,33

NPH-insuline kost per jaar € 67,52 (patroon) tot € 71,65 (wegwerpspuit) voor 10 eenheden per dag.

In vergelijking met biosimilar insuline glargine (Abasaglar®) kost het originele geneesmiddel insuline glargine (Lantus®) evenveel. Hierbij is er geen rekening gehouden met eventuele prijsonderhandelingen tussen zorgverzekeraars en fabrikanten.

In vergelijking met insuline degludec/insuline aspart (Ryzodeg®) kost behandeling met afzonderlijke preparaten € 187,38. Behandeling met andere bifasische insulines (wegwerpspuit) kost € 74,56 tot € 96,31 voor 10 eenheden per dag. De prijs varieert per type bifasische insuline.

Verantwoording

De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.medicijnkosten.nl. De kosten zijn berekend voor 365 dagen. De kosten zijn inclusief BTW (6%) en exclusief het aflevertarief. Bij behandeling met afzonderlijke preparaten geldt ten opzichte van het combinatiepreparaat een dubbel aflevertarief. De prijzen zijn van juli 2018.

Contact

Laatst gewijzigd op 7 november 2018

Gerelateerde producten

Themajournaal

Medicijnjournaal

Factcheck

Nieuw onderzoek