Medicijngroep

Indicatie

Kortwerkende insulines zijn geregistreerd voor de behandeling van DM1 en DM2 bij kinderen en volwassenen (SmPC’s). Deze tekst gaat alleen over de indicatie DM2.

Effectiviteit

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit (NHG, 2018).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire uitkomsten en mortaliteit?

Het effect van kortwerkende insulines op micro- en macrovasculaire uitkomsten en mortaliteit is niet bekend (Fullerton 2018). Insuline lispro en insuline aspart zijn sinds respectievelijk 1996 en 1999 op de markt. Destijds was het niet verplicht om onderzoek te doen naar de cardiovasculaire veiligheid. Biosimilar insulines zijn gelijkwaardig aan het referentiegeneesmiddel. Er zijn daarom geen verschillen te verwachten op micro- en macrovasculaire uitkomsten en mortaliteit. Voor de registratie van Fiasp® is geen aanvullend onderzoek gedaan naar cardiovasculaire veiligheid (Assessment report, 2019).

Wat is het effect op HbA1c?

Er is geen verschil aangetoond in HbA1c-verlaging tussen de verschillende kortwerkende insulines (SmPC’s). Een verschil is ook niet te verwachten, omdat de insulinedosering zowel in de dagelijkse praktijk als in studies getitreerd wordt tot de streefwaarde voor nuchter bloedglucose is bereikt.

De fabrikanten van biosimilar insulines hebben de HbA1c-verlaging vergeleken met het referentiegeneesmiddel en vonden geen verschil (Assessment reports). Er is bij DM2 geen significant verschil in HbA1c-daling tussen Fiasp® en Novorapid® (Bowering 2017Lane, 2020). De versnelde absorptie leidt dus niet tot een klinisch relevant verschil in HbA1c.

Veiligheid

Wat is de langetermijnveiligheid?

Insuline lispro en insuline aspart zijn sinds respectievelijk 1996 en 1999 op de markt en voor deze middelen zijn geen zorgen over de langetermijnveiligheid bekend. Vanwege de biosimilariteit zijn verschillen in langetermijnveiligheid tussen biosimilars en de referentiegeneesmiddelen niet te verwachten. Er is ook geen verschil in immunogeniciteit tussen biosimilars en referentiegeneesmiddelen (Assessment reports). Fiasp® bevat een kleine hoeveelheid hulpstof nicotinamide.  Voor deze hulpstof zijn geen zorgen over de langetermijnveiligheid bekend (EFSA, 2019). Verschillen in langetermijnveiligheid tussen Fiasp® en Novorapid® zijn dan ook niet te verwachten (Assessment report, 2019).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen  van kortwerkende insulines zijn overgevoeligheidsreacties op de injectieplaats, zoals roodheid, zwelling, jeuk. Deze treden bij meer dan 1% van de patiënten op. Daarnaast treedt bij meer dan 1% van de patiënten met insuline aspart ook refractieaandoeningen en tijdelijke verergering van diabetische retinopathie op. Er is geen klinisch relevant verschil in bijwerkingen tussen de biosimilars en de referentiegeneesmiddelen (Assessment reports).

Biosimilar insulines en Fiasp® zijn onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen en deze te melden (SmPC’s).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

Bij meer dan 10% van de patiënten met kortwerkende insulines treden hypoglykemieën op (FK, 2021). Er is geen klinisch relevant verschil in aantal hypoglykemieën tussen biosimilars en de referentiegeneesmiddelen (Assessment reports). Ook is er geen significant verschil in aantal hypoglykemieën tussen Fiasp® en Novorapid®. Hypoglykemieën kunnen door de snellere werking bij Fiasp® wel eerder optreden dan bij andere kortwerkende insulines (SmPC, 2020).

Wat zijn belangrijke interacties en contra-indicaties?

Kortwerkende insulines hebben geen belangrijke contra-indicaties. Niet-selectieve bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren en het herstel van de glucosespiegel vertragen (SmPC’s). Daarnaast is er een aantal interacties dat nog niet beoordeeld is door de KNMP. Hierbij gaat het om bètablokkers en ACE-remmers die mogelijk de insulinebehoefte verlagen. Thiaziden, schildklierhormonen en glucocorticosteroïden verhogen mogelijk de insulinebehoefte (KNMP, 2021).

Richtlijnen

Welke plaats hebben kortwerkende insulines in de NHG-Standaard?

Kortwerkende insuline gecombineerd met een (middel)langwerkende insuline (basaal-bolusregime) heeft een plaats in stap 4 van de behandeling volgens de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018). Het NHG geeft geen voorkeur voor een kortwerkende insuline. Een alternatief voor het basaal-bolusregime is tweemaal daags mixinsuline.

Stap 4 van de behandeling komt in aanmerking als de glykemische instelling onvoldoende blijft met metformine en eenmaal daags (middel)langwerkende insuline, eventueel na eerdere behandeling met een DPP4-remmer of GLP1-agonist. Bij een HbA1c < 15 mmol/mol boven de streefwaarde kan de arts in plaats van intensiveren van de insulinebehandeling de toevoeging van een DPP4-remmer of GLP1-agonist overwegen. Dit geldt voor patiënten bij wie intensiveren van de insulinebehandeling moeilijk uitvoerbaar is, bijvoorbeeld vanwege leeftijd, comorbiditeit, leefstijl of het onvoldoende in staat zijn tot zelfcontroles (NHG, 2018).

Welke plaats hebben kortwerkende insulines in de NIV-richtlijn?

Intensiveren van de insulinebehandeling heeft in de NIV-richtlijn Farmacotherapie bij DM2 in de tweede lijn (2018) een plaats bij patiënten met een zeer slechte glucoseregulatie (HbA1c > 15 mmol/mol boven streefwaarde), ondanks metformine en eenmaal daags insuline. Intensiveren van de insulinebehandeling heeft bij deze patiënten de voorkeur boven behandeling met DPP4-remmersGLP1-agonisten of SGLT2-remmers.

Intensivering van de insulinebehandeling is mogelijk met mixinsuline of een basaal-bolusregime, met kortwerkende insulines. De richtlijn geeft geen voorkeur voor één van beide behandelmethoden (NIV, 2018).

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

Kortwerkende insulines  kosten jaarlijks ongeveer € 350 tot €400 voor 40 E per dag. De officiële prijs van biosimilar insulines zijn ongeveer gelijk aan de prijs van de referentiegeneesmiddelen (FK, 2021). De werkelijke prijs is echter niet bekend. Het is namelijk niet bekend welke korting zorgverzekeraars bij fabrikanten bedingen door eventuele prijsonderhandelingen. Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Kortwerkende insulines worden volledig vergoed (Medicijnkosten, 2021).

Kortwerkende insulines vallen onder het preferentiebeleid van sommige zorgverzekeraars. V&VN Diabeteszorg geeft hiervan een overzicht.

Aandachtspunten bij gebruik

De patiënt moet kortwerkende insulines subcutaan toedienen in de bovenarm, dij, bil of buik. Variëren van het injectiegebied en afwisselen van de injectieplaats is belangrijk om de kans op lipodystrofie te verminderen (SmPC’s).

Kortwerkende insulines werken snel (binnen 10 tot 20 minuten) waardoor de patiënt ze direct vóór, tijdens of direct na de maaltijd kunnen toedienen. De werking houdt 3 tot 5 uur aan (SmPC’s).

Nieuwe patiënten kunnen direct starten met een biosimilar. Bij bestaande patiënten is uitwisseling onder voorwaarden mogelijk. Wilt u meer weten over deze voorwaarden? Lees dan de uitgebreide informatie over biosimilar insuline.

Bestaande gebruikers van insuline aspart omzetten van of naar Fiasp® is mogelijk op basis van eenheid op eenheid, maar moet zorgvuldig plaatsvinden. Er is weinig bekend over het gebruik van insuline aspart (Fiasp®) bij patiënten van 75 jaar of ouder. Bij patiënten van 65 tot 75 jaar is insuline aspart (Fiasp®) veilig en werkzaam (SmPC, 2020).

Werkingsmechanisme

Insuline verlaagt de bloedglucosespiegel door de glucoseopname in spierweefsel en vet te stimuleren. Daarnaast remt insuline de glucoseproductie (SmPC’s).

Fiasp® bevat net als Novorapid® insuline aspart. Aan Fiasp® is de hulpstof nicotinamide (vitamine B3) toegevoegd dat zorgt voor een iets snellere werking (SmPC, 2020).

Toekomstige ontwikkelingen

  • Er is een nieuwe formulering van insuline lispro geregistreerd (Lyumjev®). Deze insuline bevat hulpstoffen die zorgen voor een snellere opname, waardoor werking sneller intreedt (EMA, 2020). Mogelijk komt deze insuline ook in Nederland op de markt.

Contact

Kosten

In onderstaande tabel staan de kosten voor kortwerkende insulines voor 1 jaar. De kosten gaan uit van een gebruik van 40 E per dag.

Kortwerkend insuline

Kosten (€)

insuline lispro (Humalog®) wwsp (100 E/ml)

346,02

insuline lispro (Humalog®) wwsp (200 E/ml)

352,83

insuline lispro (biosimilar insuline lispro Sanofi®) wwsp (100 E/ml)

346,02

insuline aspart (Novorapid®) wwsp (100 E/ml)

363,05

Insuline aspart (Fiasp®) wwsp (100 E/ml)

396,15

Insuline aspart (biosimilar insuline aspart Sanofi®) wwsp (100 E/ml)

359,16

 
Verantwoording

De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.farmacotherapeutischkompas.nl. De kosten zijn berekend voor 365 dagen. De kosten zijn inclusief BTW (9%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van maart 2021.

Biosimilars

Wat zijn biosimilars van insulines?

Insulines zijn biologische geneesmiddelen. Een nieuw biologisch geneesmiddel is voor een aantal jaar met een patent beschermd. Als het patent verloopt, mogen andere fabrikanten een vergelijkbaar product op de markt brengen. Deze vergelijkbare producten noemen we biosimilars. De effectiviteit, kwaliteit en veiligheid van biosimilars is vergelijkbaar met het biologische referentiegeneesmiddel (EMA, 2017).

  • Het referentiegeneesmiddel van insuline glargine 100 E/ml is Lantus®. De eerste biosimilar van insuline glargine 100 E/ml (Abasaglar®) kwam in 2014 op de markt. In 2017 en 2018 volgde de registratie van nog 2 biosimilars: Lusduna® en Semglee®. Eind 2018 is de registratie van Lusduna® ingetrokken. 
  • Het referentiegeneesmiddel van insuline lispro 100 E/ml is Humalog®. De biosimilar van deze insuline is insuline lispro Sanofi® 100 E/ml. Dit middel kwam in mei 2020 op de markt.
  • Het referentiegeneesmiddel van insuline aspart 100 E/ml is Novorapid®. De biosimilar van deze insuline is insuline aspart Sanofi®. Dit middel is sinds november 2020 op de markt.
Hoe verloopt de productie van biologische geneesmiddelen en biosimilar insulines?

Fabrikanten produceren de werkzame stoffen in biologische geneesmiddelen met behulp van levende organismen, zoals bacteriën en dierlijke cellen. Het DNA van deze organismen is zo aangepast dat zij onder de juiste omstandigheden de werkzame stof van het biologisch geneesmiddel produceren. Aan het einde van het productieproces verwijdert de fabrikant alle organismen en reststoffen, zodat alleen de werkzame stof overblijft. Na het toevoegen van hulpstoffen en verpakken van het biologisch geneesmiddel ontstaat het eindproduct dat klaar is voor gebruik. Het werken met levende organismen maakt het productieproces complex.

Levende organismen hebben voedingsstoffen nodig om te groeien. Daarbij zijn ze afhankelijk van allerlei omgevingsfactoren, zoals de zuurgraad, de temperatuur en het zuurstofgehalte. Al deze factoren kunnen het eindproduct van het biologisch geneesmiddel beïnvloeden. Hier ontstaat altijd een bepaalde mate van variatie (microheterogeniteit) van de werkzame stof. Dat wil zeggen dat de werkzame stof in het eindproduct nooit identiek is tussen verschillende batches. Deze microheterogeniteit treedt ook op tussen 2 verschillende batches van het referentiemiddel. Een voorbeeld van microheterogeniteit zijn kleine verschillen in de zijgroepen van de eiwitstructuur. Deze kleine verschillen hebben geen invloed op de kwaliteit, de effectiviteit en veiligheid van het geneesmiddel (EMA, 2017).

Hoe vindt de naamgeving van biosimilars plaats?

Net als generieke geneesmiddelen hebben biosimilars dezelfde stofnaam als het referentiegeneesmiddel. De werkzame stof in biosimilars is namelijk gelijkwaardig aan die in het referentiegeneesmiddel. Biosimilars krijgen - in tegenstelling tot generieke geneesmiddelen – ook een eigen merknaam (handelsnaam) om ze daarmee te onderscheiden van het referentiegeneesmiddel (EMA, 2017). Een duidelijk herkenbare merknaam helpt zorgverleners het juiste geneesmiddel voor te schrijven en af te leveren. Een merknaam ondersteunt ook bij geneesmiddelbewaking voor het opsporen van bijwerkingen.

Wanneer mag een biosimilar insuline op de markt komen?

Het EMA beoordeelt de kwaliteit, effectiviteit en veiligheid van biosimilar insulines voor toelating tot de Europese markt. De fabrikant moet aantonen dat microheterogeniteit ten opzichte van het referentiegeneesmiddel geen invloed heeft op de kwaliteit, effectiviteit en veiligheid van de biosimilar. De fabrikant voert de volgende studies uit:

  • vergelijking van de fysische en chemische eigenschappen
  • vergelijking van de farmacodynamiek (PD-studies)
  • vergelijking van de farmacokinetiek (PK-studies)

 

Soms zijn aanvullende studies nodig:

  • vergelijking van toxicologie
  • vergelijking van de immunogeniciteit (EMA, 2015)

 

Het EMA concludeerde op basis van deze studies dat de biosimilars van insulines gelijkwaardig zijn aan de referentiegeneesmiddelen (Assessment report, 2015; Assessment report, 2017; Assessment report, 2020). De fabrikant moet wel een Risk Management Plan aanleveren. In dit plan beschrijft de fabrikant de mogelijke risico's van de biosimilar. Ook licht de fabrikant toe hoe ze deze risico's blijven monitoren (EMA, 2015).

Zijn biosimilars veilig? 

Het EMA heeft anno 2020 ruim tien jaar ervaring met biosimilars. Hieruit blijkt dat biosimilars net zo veilig en effectief zijn als de andere biologische geneesmiddelen. Het EMA ziet geen relevante verschillen in de aard, ernst of frequentie van de bijwerkingen tussen biosimilars en de referentiegeneesmiddelen (EMA, 2017).

Wat zijn de voordelen van biosimilars? 

De ontwikkelkosten voor een biosimilar zijn lager dan voor het referentiegeneesmiddel. Daarom is de prijs vaak lager. Bovendien treedt er marktwerking op als er meerdere vergelijkbare middelen op de markt zijn (Franken, 2018). Kortingen kunnen ervoor zorgen dat ook de prijs van het referentiegeneesmiddel daalt. Dit alles draagt bij aan kostenbeheersing in de gezondheidszorg.

Voor welke patiënten is een biosimilar insuline geschikt?

Nieuwe gebruikers van insuline kunnen direct starten met een biosimilar volgens het standpunt van het CBG (CBG, 2018). Uitwisseling tussen biosimilar insuline en het referentiegeneesmiddel is mogelijk, maar moet zorgvuldig plaats te vinden. Bij uitwisseling tussen biosimilar insuline en het referentiegeneesmiddel is juiste instructie een aandachtspunt, omdat het pensysteem kan verschillen. Het standpunt van het CBG over biosimilars geeft verder de volgende aanbevelingen: 

  • De zorgverlener moet ongecontroleerde uitwisseling tussen het referentiegeneesmiddel en de biosimilar vermijden. Bij uitwisseling tussen biologische geneesmiddelen moet de zorgverlener adequaat de klinische situatie monitoren en de patiënt duidelijke instructies geven.
  • De zorgverlener moet in het patiëntdossier het product en de batch van het biologische geneesmiddel vastleggen. Als er problemen ontstaan, zijn de biologische geneesmiddelen te traceren.

 

De NDF verstaat onder adequate monitoring het volgende:

  • Goede educatie van de patiënt rond verschillen in medicatie(toediening) en alertheid op mogelijke bijwerkingen.
  • Duidelijke afspraken met de patiënt over de gewenste monitoring op parameters als glucosewaarden, HbA1c, optreden hyper- en hypoglykemieën (mogelijk gedurende een eerste fase intensievere monitoring).
  • Aandacht voor algemene patiëntervaringen rond gebruik nieuwe medicatie en/of toedieningssystemen.
  • Een proactieve rol van de zorgverlener bij informatievoorziening/instructie/begeleiding op maat.
  • Rond alle bovengenoemde aspecten: extra aandacht voor kwetsbare groepen (NDF, 2017).

 

In 2018 heeft de NDF aanvullende aandachtspunten gepubliceerd voor de overstap van/naar biosimilar insuline. Belangrijk zijn onder andere goede samenwerking tussen zorgverleners, goede afstemming met de patiënt en aandacht voor monitoring en evaluatie (NDF, 2018). 

Medicijnen

Laatst gewijzigd op 1 april 2021