Combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten zijn geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met DM2 als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging. Een voorwaarde is onvoldoende bloedglucoseregulatie met één of meerdere bloedglucoseverlagende middelen (SmPC’s).
Effectiviteit
De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit (NHG, 2018).
Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?
Het effect van de combinatiepreparaten op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit is niet bekend. Er is wel onderzoek gedaan naar de cardiovasculaire effecten van de losse middelen.
Het effect van insuline degludec op microvasculaire complicaties is niet bekend. Insuline degludec geeft geen lager risico op cardiovasculaire complicaties en mortaliteit dan insuline glargine (Marso, 2017). Dit is onderzocht in een cardiovasculaire veiligheidsstudie. Meer informatie vindt u daarom onder het kopje ‘Veiligheid’.
Insuline glargine geeft geen lager risico op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan zorg volgens de lokale richtlijnen. Dat blijkt uit de ORIGIN-studie. Het gecombineerde primaire eindpunt was cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal CVA, revascularisatie of ziekenhuisopname voor hartfalen (Gerstein, 2012).
Liraglutide geeft een lager risico op microvasculaire complicaties, cardiovasculaire complicaties en mortaliteit dan placebo (Marso, 2016). Het effect van lixisenatide op microvasculaire complicaties is niet bekend. Lixisenatide geeft geen lager risico op cardiovasculaire complicaties en mortaliteit dan placebo (Pfeffer, 2015). Beide GLP1-agonisten zijn onderzocht in een cardiovasculaire veiligheidsstudie. Meer informatie vindt u daarom onder het kopje ‘Veiligheid’.
Wat is het effect op HbA1c?
De combinatiepreparaten geven een significant grotere HbA1c-daling dan één van beide middelen afzonderlijk (Assessment reports).
Veiligheid
Wat is de langetermijnveiligheid?
Insuline degludec is sinds 2014 op de markt. De langetermijnveiligheid is daarom nog niet bekend.
Er is onderzoek naar borstkanker bij gebruik van insuline glargine. Het EMA en de FDA concludeerden dat insuline glargine het risico op borstkanker niet verhoogt (EMA, 2013; FDA, 2011). Wel blijven ze het risico monitoren. Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over borstkanker.
Bij GLP1-agonisten zijn er zorgen over:
Pancreatitis en pancreascarcinoom. In 2014 concludeerden het EMA en de FDA dat er geen bewijs is dat GLP1-agonisten pancreatitis en pancreascarcinoom veroorzaken. Wel is er meer (langetermijn)onderzoek nodig voor een definitieve conclusie. Het EMA en de FDA blijven daarom dit mogelijke veiligheidsrisico bewaken (Egan, 2014). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over pancreatitis en pancreascarcinoom.
Galstenen. Uit een meta-analyse van gerandomiseerde klinische studies blijkt mogelijk een verhoogd risico op galstenen (Monami, 2017).
Schildklieraandoeningen. In proefdierstudies veroorzaakten GLP1-agonisten bij een veel hogere blootstelling dan bij mensen schildkliertumoren. De klinische relevantie van dit effect bij mensen is niet bekend (SmPC's).
Retinopathie. Liraglutide (en semaglutide) veroorzaken meer retinopathie dan placebo. Het verhoogde risico op retinopathie is alleen voor semaglutide significant (Marso, 2016; Marso 2016).
Wat is de cardiovasculaire veiligheid?
De cardiovasculaire veiligheid van de combinatiepreparaten is alleen voor de afzonderlijke middelen onderzocht. Insuline degludec geeft geen hoger risico op cardiovasculaire uitkomsten dan insuline glargine. Insuline degludec geeft ook geen lager risico op cardiovasculaire uitkomsten. Dit is onderzocht bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire uitkomsten in de DEVOTE-studie. Het gecombineerde eindpunt was cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal CVA (Marso, 2017).
Er is geen verschil in cardiovasculaire uitkomsten tussen insuline glargine en zorg volgens de lokale richtlijnen (Gerstein, 2012). Meer informatie vindt u onder het kopje ‘Effectiviteit’.
Liraglutide geeft een lager risico op cardiovasculaire uitkomsten dan placebo (Marso, 2016). Dit is onderzocht voor het gecombineerde eindpunt cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal CVA in de LEADER-studie.
Lixisenatide geeft geen hoger risico op cardiovasculaire uitkomsten dan placebo (Pfeffer, 2015). Lixisenatide geeft ook geen lager risico op cardiovasculaire uitkomsten. Dit is onderzocht voor het gecombineerde eindpunt cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal CVA of ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris in de ELIXA-studie. Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten van GLP1-agonisten.
Wat zijn belangrijke bijwerkingen?
De meest voorkomende bijwerkingen van combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten zijn maagdarmklachten, zoals misselijkheid, braken en diarree. Deze komen bij 1 tot 10% van de patiënten voor (SmPC’s).
Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?
Bij meer dan 10% van de patiënten met combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten treden hypoglykemieën op. Combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten geven mogelijk minder risico op hypoglykemieën dan langwerkend insuline:
Insuline degludec/liraglutide geeft minder risico op hypoglykemieën dan insuline degludec: 1,8 versus 2,6 bevestigde hypoglykemieën per patiëntjaar.
Insuline glargine/lixisenatide geeft minder risico op hypoglykemieën dan insuline glargine. Dit geldt alleen voor patiënten die switchen van basale insuline: 3,0 versus 4,2 gedocumenteerde symptomatische hypoglykemieën per patiëntjaar.
De klinische relevantie hiervan is gering, want er is geen verschil in ernstige hypoglykemieën. Ook is het absolute verschil in bevestigde of symptomatische hypoglykemieën klein (SmPC’s).
Wat is het effect op lichaamsgewicht?
Combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten veroorzaken een gewichtsafname van 0,3 tot 2,7 kg ten opzichte van de uitgangswaarde. Langwerkend insuline veroorzaakt daarentegen gewichtstoename van gemiddeld 0 tot 2,3 kg (Assessment reports). Het precieze effect op lichaamsgewicht is onder andere afhankelijk van de eerdere behandeling en de insulinedosering.
Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?
Patiënten met ernstige gastro-intestinale aandoeningen (waaronder gastroparese) kunnen GLP1-agonisten beter niet gebruiken, vanwege het risico op gastro-intestinale bijwerkingen. Bij (een vermoeden van) pancreatitis is staken van de GLP1-agonist noodzakelijk. GLP1-agonisten kunnen de maaglediging vertragen en daardoor de opname van gelijktijdig oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden (SmPC’s).
Insuline degludec en insuline glargine hebben geen belangrijke contra-indicaties. Niet-selectieve bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren en het herstel van de glucosespiegel vertragen. Daarnaast verlagen sommige geneesmiddelen de insulinebehoefte, zoals bètablokkers en ACE-remmers. Andere geneesmiddelen verhogen de insulinebehoefte, zoals thiaziden, schildklierhormonen en glucocorticosteroïden (SmPC’s).
Richtlijnen
Welke plaats hebben combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten in de NHG-richtlijn?
De combinatiepreparaten langwerkende insulines/GLP1-agonisten hebben geen directe plaats in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018). De NHG-Standaard geeft bij het starten van insulinetherapie de voorkeur aan NPH-insuline boven langwerkend insuline, omdat er geen twijfel bestaat over de langetermijnveiligheid van NPH-insuline en de kosten lager zijn. Als alternatief voor het intensiveren van de insulinetherapie in stap 4 van de behandeling, kunnen artsen de toevoeging van GLP1-agonisten aan insuline overwegen (NHG, 2018).
Welke plaats hebben combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten in de NIV-richtlijn?
De NIV-richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van GLP1-agonisten bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist. De richtlijn raadt direct voorschrijven van combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten niet aan. Als reden hiervoor noemt de richtlijn dat artsen de afzonderlijke componenten niet onafhankelijk van elkaar kunnen titreren. Dit geeft kans op onderbehandeling of juist onnodige behandeling van één van beide componenten. Ook zijn de effectiviteit en veiligheid op langetermijn (nog) niet goed bekend (NIV, 2018).
Welke plaats hebben combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten in de NIV-richtlijn voor DM2 bij ouderen?
De NIV-richtlijn Diabetes mellitus type 2bij ouderen (2018) doet geen specifieke uitspraak over combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten. De richtlijn adviseert insuline in combinatie met GLP1-agonisten bij 70-plussers alleen te overwegen in individuele gevallen. Het gaat dan om vitale ouderen met obesitas, waarbij intensiveren van de insulinebehandeling ongewenst is vanwege het risico op hypoglykemieën en verdere gewichtstoename (NIV, 2018).
De richtlijn adviseert geen GLP1-agonist voor te schrijven aan ouderen:
met een HbA1c > 86 mmol/mol; insuline heeft dan de voorkeur
met een geschatte nierfunctie < 30 ml/min
bij wie gewichtsverlies ongewenst is
met pancreatitis of maligniteiten in schildklier of pancreas in de voorgeschiedenis (NIV, 2018)
Wilt u meer weten? Lees dan de informatie over GLP1-agonisten.
Kosten en vergoeding
Wat zijn de kosten?
Insuline degludec/liraglutide kost in de laagste startdosering bij overschakelen van basale insuline (16 E/0,6 mg per dag) ongeveer € 645 per jaar. Voor insuline glargine/lixisenatide (20 E/10 µg per dag) is dit € 685 (Medicijnkosten, 2020). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.
Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?
Een patiënt krijgt insuline degludec/liraglutide of insuline glargine/lixisenatide alleen vergoed als hij voldoet aan de volgende voorwaarden:
Diabetes mellitus type 2 en een BMI ≥ 30 kg/m2.
Onvoldoende glucoseregulatie na minimaal 3 maanden behandeling met optimaal getitreerd basaal insuline in combinatie met een maximaal verdraagbare dosering metformine en eventueel een SU-derivaat (VWS, 2020).
Aandachtspunten bij gebruik
Patiënten moeten insulines/GLP1-agonisten subcutaan toedienen in de dij, bovenarm of buik. Variëren van het injectiegebied is belangrijk om de kans op lipodystrofie te verminderen. Voor de combinatiepreparaten geldt een eenmaal daagse toediening. Patiënten moeten insuline glargine/lixisenatide bij de maaltijd toedienen. Dit geldt niet voor insuline degludec/liraglutide (SmPC’s).
Werkingsmechanisme
Insuline verlaagt de bloedglucosespiegel door de glucoseopname in spierweefsel en vet te stimuleren. Daarnaast remt insuline de glucoseproductie. De werking van insuline degludec houdt aan tot ten minste 42 uur na injecteren. De werking van insuline glargine houdt aan tot ongeveer 24 uur na injecteren (SmPC’s).
GLP1-agonisten grijpen aan op het incretinesysteem. De darmen geven incretinen (GLP1 en GIP) af na inname van voedsel. Incretinen verhogen de glucoseafhankelijke insulinesecretie, onderdrukken de postprandiale glucagonsecretie en vertragen de maaglediging (SmPC’s).
Toekomstige ontwikkelingen
Er is onderzoek (fase 1) naar een combinatiepreparaat van insuline en GLP1-agonist semaglutide voor wekelijkse toediening (Clinicaltrials.gov, 2019).
In onderstaande tabel staan de kosten voor combinatiepreparaten met langwerkende insuline/GLP1-agonist voor 1 jaar. De kosten zijn weergegeven voor de laagste startdosering als patiënten overstappen van basaal insuline. Bijkomende kosten voor de benodigde apparatuur om zelfcontrole uit te voeren zijn buiten beschouwing gelaten.
Langwerkende insuline/GLP1-agonist
Kosten (€)
Insuline degludec/liraglutide (Xultophy®)
eenmaal daags 16 eenheden/0,6 mg
643,38
Insuline glargine/lixisenatide (Suliqua®)
eenmaal daags 20 eenheden/10 µg
686,86
In vergelijking met het combinatiepreparaat insuline degludec/liraglutide kost behandeling met afzonderlijke preparaten € 785 voor 1 jaar.
Behandeling met het combinatiepreparaat insuline glargine/lixisenatide eenmaal daags 40 eenheden/20 µg kost € 1.374 en met afzonderlijke preparaten € 1.353 voor 1 jaar. Prijsvergelijking van insuline glargine/lixisenatide eenmaal daags 20 eenheden/10 µg is niet mogelijk, want van de pen met 10 µg per dosis lixisenatide (Lyxumia®) is de prijs niet bekend.
Verantwoording
De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.medicijnkosten.nl. De kosten zijn berekend voor 365 dagen. De kosten zijn inclusief BTW (9%) en exclusief het aflevertarief. Bij behandeling met afzonderlijke preparaten geldt ten opzichte van het combinatiepreparaat een dubbel aflevertarief. De prijzen zijn van april 2020.
