Combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten zijn geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met DM2 als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging. Een voorwaarde is onvoldoende bloedglucoseregulatie met één of meerdere bloedglucoseverlagende middelen (SmPC’s).
Effectiviteit
De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit (NHG, 2021).
Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?
Het effect van de combinatiepreparaten op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit is niet bekend. Er is wel onderzoek gedaan naar de cardiovasculaire effecten van de afzonderlijke middelen.
Insuline degludec geeft geen lager risico op macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan insuline glargine bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen (Marso, 2017). Het effect op microvasculaire complicaties is niet bekend.
Liraglutide geeft een lager risico op macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan placebo, vooral bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico. Dit middel veroorzaakt ook minder nefropathie (Marso, 2016).
Insuline glargine geeft geen lager risico op macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan zorg volgens de lokale richtlijnen bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen (Gerstein, 2012). Het effect op microvasculaire complicaties is niet bekend.
Lixisenatide geeft geen lager risico op macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan placebo bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen (Pfeffer, 2015). Het effect op microvasculaire complicaties is niet bekend.
De combinatiepreparaten geven een significant grotere HbA1c-daling dan één van beide middelen afzonderlijk (Assessment reports).
Veiligheid
Wat is de langetermijnveiligheid?
Insuline degludec is sinds 2014 op de markt. De langetermijnveiligheid is daarom nog niet bekend.
Er is onderzoek naar borstkanker bij gebruik van insuline glargine. Het EMA en de FDA concludeerden dat insuline glargine het risico op borstkanker niet verhoogt (EMA, 2013; FDA, 2011). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over borstkanker.
Bij liraglutide en lixisenatide zijn er zorgen over:
Pancreatitis en pancreascarcinoom. In 2014 concludeerden het EMA en de FDA dat er geen bewijs is dat GLP1-agonisten pancreatitis en pancreascarcinoom veroorzaken. Wel blijven ze het risico monitoren (Egan, 2014). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over pancreatitis en pancreascarcinoom.
Schildklieraandoeningen. In klinische studies en proefdierstudies zijn aanwijzingen voor schildklierbijwerkingen. Onduidelijk is of liraglutide en andere GLP1-agonisten een verhoogd risico op schildkliertumoren geven (SmPC's).
Wat zijn belangrijke bijwerkingen?
De meest voorkomende bijwerkingen van combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten zijn maagdarmklachten, zoals misselijkheid, braken en diarree. Deze komen bij 1 tot 10% van de patiënten voor (SmPC’s).
Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?
Bij meer dan 10% van de patiënten met combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten treden hypoglykemieën op. Combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten geven mogelijk minder risico op hypoglykemieën dan langwerkend insuline:
Insuline degludec/liraglutide geeft minder risico op hypoglykemieën dan insuline degludec: 1,8 versus 2,6 bevestigde hypoglykemieën per patiëntjaar.
Insuline glargine/lixisenatide geeft minder risico op hypoglykemieën dan insuline glargine. Dit geldt alleen voor patiënten die switchen van basale insuline: 3,0 versus 4,2 gedocumenteerde symptomatische hypoglykemieën per patiëntjaar (SmPC’s).
De klinische relevantie hiervan is gering, want er is geen verschil in ernstige hypoglykemieën. Ook is het absolute verschil in bevestigde of symptomatische hypoglykemieën klein (SmPC’s).
Wat is het effect op lichaamsgewicht?
Combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten veroorzaken een gewichtsafname van 0,3 tot 2,7 kg ten opzichte van de uitgangswaarde. Langwerkend insuline veroorzaakt daarentegen gewichtstoename van gemiddeld 0 tot 2,3 kg (Assessment reports). Het precieze effect op lichaamsgewicht is onder andere afhankelijk van de eerdere behandeling en de insulinedosering.
Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?
GLP1-agonisten zijn niet onderzocht bij patiënten met een ernstige gastro-intestinale aandoening, waaronder gastroparese. Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met de GLP1-agonist. Daarnaast vertragen GLP1-agonisten de maaglediging. Er zijn echter geen klinisch relevante vertragingen van de absorptie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen aangetoond (SmPC's).
Insuline degludec en insuline glargine hebben geen belangrijke contra-indicaties. Niet-selectieve bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren en het herstel van de glucosespiegel vertragen. Daarnaast verlagen sommige geneesmiddelen de insulinebehoefte, zoals bètablokkers en ACE-remmers. Andere geneesmiddelen verhogen de insulinebehoefte, zoals thiaziden, schildklierhormonen en glucocorticosteroïden (SmPC’s).
Richtlijnen
De combinatiepreparaten langwerkende insulines/GLP1-agonisten hebben geen directe plaats in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2021). De Nederlandse richtlijnen voor de behandeling van DM2 doen wel een uitspraak over de plaats van insulines en GLP1-agonisten afzonderlijk. De plaats van deze middelen is afhankelijk van het risico op hart- en vaatziekten. Voor patiënten met een zeer hoog risico en voor patiënten zonder zeer hoog risico geldt een ander medicamenteus stappenplan (NHG, 2021).
Welke plaats hebben insulines/GLP1-agonisten bij patiënten met zeer hoog risico op hart- vaatziekten?
De combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten hebben geen directe plaats bij patiënten met DM2 en een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. GLP1-agonisten zijn stap 3 in het stappenplan voor de hoog-risicopatiënten. SGLT2-remmers en metformine zijn stap 1 en 2. Behaalt de patiënt de streefwaarde niet met deze middelen? Dan kan de arts kiezen voor een middel uit het stappenplan voor patiënten zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. Insuline is dan een behandeloptie, waarbij de NHG-Standaard de voorkeur geeft aan NPH-insuline vanwege de bekende langetermijnveiligheid en lagere kosten (NHG, 2021).
Welke plaats hebben insulines/GLP1-agonisten bij patiënten zonder zeer hoog risico op hart- vaatziekten?
De combinatiepreparaten insulines/GLP1-agonisten hebben geen directe plaats bij patiënten met DM2 zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. Insulines zijn stap 3 in het stappenplan voor de patiënten zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. De NHG-Standaard geeft de voorkeur aan NPH-insuline vanwege de bekende langetermijnveiligheid en lagere kosten. Als alternatief voor het intensiveren van de insulinetherapie in stap 4 van de behandeling, kunnen artsen de toevoeging van GLP1-agonisten aan insuline overwegen (NHG, 2021).
Insuline degludec/liraglutide kost in de laagste startdosering bij overschakelen van basale insuline (16 E/0,6 mg per dag) ongeveer € 740 per jaar. Voor insuline glargine/lixisenatide (20 E/10 µg per dag) is dit ongeveer € 750 per jaar (FK, 2022). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.
Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?
Een patiënt met DM2 krijgt insuline degludec/liraglutide of insuline glargine/lixisenatide alleen vergoed als hij voldoet aan de volgende voorwaarden:
BMI ≥ 30 kg/m2.
Onvoldoende glucoseregulatie na minimaal 3 maanden behandeling met optimaal getitreerd basaal insuline in combinatie met een maximaal verdraagbare dosering metformine en eventueel een SU-derivaat (VWS, 2022).
Aandachtspunten bij gebruik
Patiënten moeten insulines/GLP1-agonisten subcutaan toedienen in de dij, bovenarm of buik. Variëren van het injectiegebied is belangrijk om de kans op lipodystrofie te verminderen. Voor de combinatiepreparaten geldt een eenmaal daagse toediening. Patiënten moeten insuline glargine/lixisenatide bij de maaltijd toedienen. Dit geldt niet voor insuline degludec/liraglutide (SmPC’s).
Insuline verlaagt de bloedglucosespiegel door de glucoseopname in spierweefsel en vet te stimuleren. Daarnaast remt insuline de glucoseproductie. De werking van insuline degludec houdt aan tot ten minste 42 uur na injecteren. De werking van insuline glargine houdt aan tot ongeveer 24 uur na injecteren (SmPC’s).
GLP1-agonisten grijpen aan op het incretinesysteem. De darmen geven incretinen (GLP1 en GIP) af na inname van voedsel. Incretinen verhogen de glucoseafhankelijke insulinesecretie, onderdrukken de postprandiale glucagonsecretie en vertragen de maaglediging (SmPC’s).
In onderstaande tabel staan de kosten voor combinatiepreparaten met langwerkende insuline/GLP1-agonist voor 1 jaar. De kosten zijn weergegeven voor de aanbevolen startdosering als patiënten overstappen van (een insulineregime met) basaal insuline. Bijkomende kosten zoals naaldjes en apparatuur om zelfcontrole uit te voeren, zijn buiten beschouwing gelaten.
Langwerkende insuline/GLP1-agonist
Kosten (€)
Insuline degludec/liraglutide (Xultophy®)
eenmaal daags 16 eenheden/0,6 mg
744,14
Insuline glargine/lixisenatide (Suliqua®)
eenmaal daags 20 eenheden/10 µg
746,06
In vergelijking met het combinatiepreparaat insuline degludec/liraglutide kost behandeling met afzonderlijke preparaten € 809,26 voor 1 jaar.
Behandeling met het combinatiepreparaat insuline glargine/lixisenatide eenmaal daags 40 eenheden/20 µg kost € 1.492,22 en met afzonderlijke preparaten € 1.439,22 per jaar. Prijsvergelijking van insuline glargine/lixisenatide eenmaal daags 20 eenheden/10 µg is niet mogelijk, want van de pen met 10 µg per dosis lixisenatide (Lyxumia®) is de prijs niet bekend.
Verantwoording
De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.farmacotherapeutischkompas.nl. De kosten zijn berekend voor 365 dagen. De kosten zijn inclusief BTW (9%) en exclusief het aflevertarief. Bij behandeling met afzonderlijke preparaten geldt ten opzichte van het combinatiepreparaat een dubbel aflevertarief. De prijzen zijn van januari 2022.
