Kortwerkende insulines zijn geregistreerd voor de behandeling van DM1 en DM2 bij kinderen en volwassenen (SmPC’s). Deze tekst gaat alleen over de indicatie DM2.
Effectiviteit
De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit (NHG, 2023).
Wat is het effect op micro- en macrovasculaire uitkomsten en mortaliteit?
Het effect van kortwerkende insulines op micro- en macrovasculaire uitkomsten en mortaliteit is niet bekend (Fullerton 2018). Insuline lispro en insuline aspart zijn sinds respectievelijk 1996 en 1999 op de markt. Destijds was het niet verplicht om onderzoek te doen naar de cardiovasculaire veiligheid.
Biosimilar insulines zijn gelijkwaardig aan het referentiegeneesmiddel. Er zijn daarom geen verschillen te verwachten op micro- en macrovasculaire uitkomsten en mortaliteit.
Er is geen verschil aangetoond in HbA1c-verlaging tussen de verschillende kortwerkende insulines (SmPC’s). Een verschil is ook niet te verwachten, omdat de insulinedosering zowel in de dagelijkse praktijk als in studies getitreerd wordt tot de streefwaarde voor nuchter bloedglucose is bereikt.
De fabrikanten van biosimilar insulines hebben de HbA1c-verlaging vergeleken met het referentiegeneesmiddel en vonden geen verschil (Assessment reports). Er is bij DM2 geen significant verschil in HbA1c-daling tussen Fiasp® en Novorapid® (Bowering 2017, Lane, 2020). Ook is er geen significant verschil in HbA1c-daling tussen Lyumjev® en Humalog® (Blevins, 2020). De versnelde absorptie leidt bij deze producten dus niet tot een klinisch relevant verschil in HbA1c.
Veiligheid
Wat is de langetermijnveiligheid?
Insuline lispro en insuline aspart zijn sinds respectievelijk 1996 en 1999 op de markt en voor deze middelen zijn geen zorgen over de langetermijnveiligheid bekend. Vanwege de gelijkwaardigheid zijn verschillen in langetermijnveiligheid tussen biosimilars en de referentiegeneesmiddelen niet te verwachten. Er is ook geen verschil in immunogeniciteit tussen biosimilars en referentiegeneesmiddelen (Assessment reports).
Fiasp® bevat een kleine hoeveelheid van de hulpstof nicotinamide. Voor deze hulpstof zijn geen zorgen over de langetermijnveiligheid bekend (EFSA, 2019). Verschillen in langetermijnveiligheid tussen Fiasp® en Novorapid® zijn dan ook niet te verwachten (Assessment report, 2019). Lyumjev® bevat de hulpstoffen natriumcitraat en treprostinil. Ook voor deze hulpstoffen zijn geen zorgen over de langetermijnveiligheid. Verschillen in langetermijnveiligheid tussen Lyumjev® en Humalog® zijn dan ook niet te verwachten (Assessment report, 2020).
Wat zijn belangrijke bijwerkingen?
De meest voorkomende bijwerkingen van kortwerkende insulines zijn overgevoeligheidsreacties op de injectieplaats, zoals roodheid, zwelling, jeuk. Deze treden bij meer dan 1% van de patiënten op. Er is geen klinisch relevant verschil in bijwerkingen tussen de biosimilars en de referentiegeneesmiddelen (Assessment reports).
Biosimilar insuline aspart en lispro, Fiasp® en Luymjev® zijn onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen en deze te melden (SmPC’s).
Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?
Bij meer dan 10% van de patiënten met kortwerkende insulines treden hypoglykemieën op (FK, 2023). Er is geen klinisch relevant verschil in aantal hypoglykemieën tussen biosimilars en de referentiegeneesmiddelen (Assessment reports). Ook is er geen significant verschil in aantal hypoglykemieën tussen Fiasp® en Novorapid® of Lyumjev® en Humalog®. Hypoglykemieën kunnen door de snellere werking bij Fiasp® en Lyumjev® wel eerder optreden dan bij andere kortwerkende insulines (SmPC, 2021, SmPC, 2023).
Wat zijn belangrijke interacties en contra-indicaties?
Kortwerkende insulines hebben geen belangrijke contra-indicaties. Niet-selectieve bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren en het herstel van de glucosespiegel vertragen (SmPC’s). Daarnaast is er een aantal interacties dat nog niet beoordeeld is door de KNMP. Hierbij gaat het om middelen die de insulinebehoefte mogelijk verlagen, zoals ACE-remmers en sulfonamideantibiotica. Thiaziden, schildklierhormonen en glucocorticosteroïden verhogen mogelijk de insulinebehoefte (KNMP, 2023).
Richtlijnen
Het toevoegen van kortwerkende insulines is volgens de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2023) een optie als behandeling met (middel)langwerkend insuline onvoldoende effectief is. Behandeling met mixinsuline is ook een mogelijkheid. Het NHG geeft geen voorkeur aan voor mixinsuline of toevoegen van een kortwerkende insuline (basaal-bolusregime). Bij de keuze voor het basaal-bolusregime, geeft het NHG geen voorkeur aan voor een kortwerkende insuline (NHG, 2023).
Intensiveren van de insulinebehandeling komt in aanmerking voor zowel patiënten met als zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. Voor patiënten zonder zeer hoog risico is intensiveren van de insulinebehandeling stap 4. Voor patiënten met een zeer hoog risico is insuline een behandeloptie in stap 4 en intensiveren van de insulinebehandeling een mogelijke vervolgstap (NHG, 2023).
Kosten en vergoeding
Wat zijn de kosten?
Kortwerkende insulines kosten jaarlijks ongeveer € 340 tot € 400 voor 40 E per dag. De officiële prijs van biosimilar insulines zijn ongeveer gelijk aan de prijs van de referentiegeneesmiddelen (FK, 2024). De werkelijke prijs is echter niet bekend. Het is namelijk niet bekend welke korting zorgverzekeraars bij fabrikanten bedingen door eventuele prijsonderhandelingen. Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.
Kortwerkende insulines vallen onder het preferentiebeleid van sommige zorgverzekeraars. V&VN Diabeteszorg geeft hiervan een overzicht.
Aandachtspunten bij gebruik
De patiënt moet kortwerkende insulines subcutaan toedienen in de bovenarm, dij, bil of buik. Variëren van het injectiegebied en afwisselen van de injectieplaats is belangrijk om de kans op lipodystrofie te verminderen (SmPC’s).
Kortwerkende insulines werken snel (binnen 10 tot 20 minuten) waardoor de patiënt ze direct vóór, tijdens of direct na de maaltijd kan toedienen. De werking houdt 3 tot 5 uur aan (SmPC’s).
Nieuwe patiënten kunnen direct starten met een biosimilar. Bij bestaande patiënten is uitwisseling onder voorwaarden mogelijk. Wilt u meer weten over deze voorwaarden? Lees dan de uitgebreide informatie over biosimilar insulines.
Bestaande gebruikers van insuline aspart omzetten van of naar Fiasp® is mogelijk op basis van eenheid op eenheid, maar moet zorgvuldig plaatsvinden. Dit geldt ook voor omzetten van insuline lispro naar Lyumjev®. Er is weinig bekend over het gebruik van Fiasp® en Lyumjev® bij patiënten van 75 jaar of ouder. Bij patiënten van 65 tot 75 jaar zijn Fiasp® en Lyumjev® veilig en werkzaam (SmPC, 2021, SmPC, 2023).
Werkingsmechanisme
Insuline verlaagt de bloedglucosespiegel door de glucoseopname in spierweefsel en vet te stimuleren. Daarnaast remt insuline de glucoseproductie (SmPC’s).
Fiasp® bevat net als Novorapid® insuline aspart. Aan Fiasp® is de hulpstof nicotinamide (vitamine B3) toegevoegd dat zorgt voor een iets snellere werking (SmPC, 2021). Lyumjev® bevat net als Humalog® insuline lispro. Aan Lyumjev® zijn de hulpstoffen citraat en treprostinil toegevoegd dat zorgt voor een iets snellere werking (SmPC, 2021).
In onderstaande tabel staan de kosten voor kortwerkende insulines voor 1 jaar. De kosten gaan uit van een gebruik van 40 E per dag. De genoemde prijzen moeten met voorzichtigheid geïnterpreteerd worden. In verband met verschillen in bio-equivalentie tussen de middelen en variabiliteit op individueel patiëntniveau kan in de praktijk een lagere of hogere dosering nodig zijn om een passende 24-uursglucoseregulatie en de gewenste HbA1c-streefwaarde te bereiken. Bijkomende kosten zoals naaldjes en apparatuur om zelfcontrole uit te voeren, zijn buiten beschouwing gelaten.
De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.farmacotherapeutischkompas.nl. De kosten zijn berekend voor 365 dagen. De kosten zijn inclusief BTW (9%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van januari 2024.
Biosimilars
Wat zijn biosimilars van insulines?
Insulines zijn biologische geneesmiddelen. Een nieuw biologisch geneesmiddel is voor een aantal jaar met een patent beschermd. Als het patent verloopt, mogen andere fabrikanten een vergelijkbaar product op de markt brengen. Deze vergelijkbare producten noemen we biosimilars. De effectiviteit, kwaliteit en veiligheid van biosimilars is vergelijkbaar met het biologische referentiegeneesmiddel (EMA, 2017).
Het referentiegeneesmiddel van insuline glargine 100 E/ml is Lantus®. De eerste biosimilar van insuline glargine 100 E/ml (Abasaglar®) kwam in 2014 op de markt. In 2017 en 2018 volgde de registratie van nog 2 biosimilars: Lusduna® en Semglee®. Eind 2018 is de registratie van Lusduna® ingetrokken.
Het referentiegeneesmiddel van insuline lispro 100 E/ml is Humalog®. De biosimilar van deze insuline is insuline lispro Sanofi® 100 E/ml. Dit middel kwam in mei 2020 op de markt.
Het referentiegeneesmiddel van insuline aspart 100 E/ml is Novorapid®. De biosimilar van deze insuline is insuline aspart Sanofi®. Dit middel is sinds november 2020 op de markt. Een andere biosimilar van insuline aspart (Kirsty®) is in Europa geregistreerd, maar in Nederland (nog) niet op de markt.
Hoe verloopt de productie van biologische geneesmiddelen en biosimilar insulines?
Fabrikanten produceren de werkzame stoffen in biologische geneesmiddelen met behulp van levende organismen, zoals bacteriën en dierlijke cellen. Het DNA van deze organismen is zo aangepast dat zij onder de juiste omstandigheden de werkzame stof van het biologisch geneesmiddel produceren. Aan het einde van het productieproces verwijdert de fabrikant alle organismen en reststoffen, zodat alleen de werkzame stof overblijft. Na het toevoegen van hulpstoffen en verpakken van het biologisch geneesmiddel ontstaat het eindproduct dat klaar is voor gebruik. Het werken met levende organismen maakt het productieproces complex.
Levende organismen hebben voedingsstoffen nodig om te groeien. Daarbij zijn ze afhankelijk van allerlei omgevingsfactoren, zoals de zuurgraad, de temperatuur en het zuurstofgehalte. Al deze factoren kunnen het eindproduct van het biologisch geneesmiddel beïnvloeden. Hier ontstaat altijd een bepaalde mate van variatie (microheterogeniteit) van de werkzame stof. Dat wil zeggen dat de werkzame stof in het eindproduct nooit identiek is tussen verschillende batches. Deze microheterogeniteit treedt ook op tussen 2 verschillende batches van het referentiemiddel. Een voorbeeld van microheterogeniteit zijn kleine verschillen in de zijgroepen van de eiwitstructuur. Deze kleine verschillen hebben geen invloed op de kwaliteit, de effectiviteit en veiligheid van het geneesmiddel (EMA, 2017).
Hoe vindt de naamgeving van biosimilars plaats?
Net als generieke geneesmiddelen hebben biosimilars dezelfde stofnaam als het referentiegeneesmiddel. De werkzame stof in biosimilars is namelijk gelijkwaardig aan die in het referentiegeneesmiddel. Biosimilars krijgen - in tegenstelling tot generieke geneesmiddelen – ook een eigen merknaam (handelsnaam) om ze daarmee te onderscheiden van het referentiegeneesmiddel (EMA, 2017). Een duidelijk herkenbare merknaam helpt zorgverleners het juiste geneesmiddel voor te schrijven en af te leveren. Een merknaam ondersteunt ook bij geneesmiddelbewaking voor het opsporen van bijwerkingen.
Wanneer mag een biosimilar insuline op de markt komen?
Het EMA beoordeelt de kwaliteit, effectiviteit en veiligheid van biosimilar insulines voor toelating tot de Europese markt. De fabrikant moet aantonen dat microheterogeniteit ten opzichte van het referentiegeneesmiddel geen invloed heeft op de kwaliteit, effectiviteit en veiligheid van de biosimilar. De fabrikant voert voor biosimilars van insuline onder andere de volgende studies uit:
vergelijking van de fysische en chemische eigenschappen
Het EMA concludeerde op basis van deze studies dat de biosimilars van insulines gelijkwaardig zijn aan de referentiegeneesmiddelen (Assessment report, 2015; Assessment report, 2017; Assessment report, 2020). De fabrikant moet wel een Risk Management Plan aanleveren. In dit plan beschrijft de fabrikant de mogelijke risico's van de biosimilar. Ook licht de fabrikant toe hoe ze deze risico's blijven monitoren (EMA, 2015).
Zijn biosimilars veilig?
Het EMA heeft anno 2022 meer dan vijftien jaar ervaring met biosimilars. Hieruit blijkt dat biosimilars net zo veilig en effectief zijn als de andere biologische geneesmiddelen. Het EMA ziet geen relevante verschillen in de aard, ernst of frequentie van de bijwerkingen tussen biosimilars en de referentiegeneesmiddelen (EMA, 2017).
Wat zijn de voordelen van biosimilars?
De ontwikkelkosten voor een biosimilar zijn lager dan voor het referentiegeneesmiddel. Daarom is de prijs vaak lager. Bovendien treedt er marktwerking op als er meerdere vergelijkbare middelen op de markt zijn (Franken, 2018). Kortingen kunnen ervoor zorgen dat ook de prijs van het referentiegeneesmiddel daalt. Dit alles draagt bij aan kostenbeheersing in de gezondheidszorg.
Voor welke patiënten is een biosimilar insuline geschikt?
Nieuwe gebruikers van insuline kunnen direct starten met een biosimilar volgens het standpunt van het CBG (CBG, 2018). Uitwisseling tussen biosimilar insuline en het referentiegeneesmiddel is mogelijk, maar moet zorgvuldig plaats te vinden. Bij uitwisseling tussen biosimilar insuline en het referentiegeneesmiddel is juiste instructie een aandachtspunt, omdat het pensysteem kan verschillen. Het standpunt van het CBG over biosimilars geeft verder de volgende aanbevelingen:
De zorgverlener moet ongecontroleerde uitwisseling tussen het referentiegeneesmiddel en de biosimilar vermijden. Bij uitwisseling tussen biologische geneesmiddelen moet de zorgverlener adequaat de klinische situatie monitoren en de patiënt duidelijke instructies geven.
De zorgverlener moet in het patiëntdossier het product en de batch van het biologische geneesmiddel vastleggen. Als er problemen ontstaan, zijn de biologische geneesmiddelen te traceren.
De NDF verstaat onder adequate monitoring het volgende:
Goede educatie van de patiënt rond verschillen in medicatie(toediening) en alertheid op mogelijke bijwerkingen.
Duidelijke afspraken met de patiënt over de gewenste monitoring op parameters als glucosewaarden, HbA1c, optreden hyper- en hypoglykemieën (mogelijk gedurende een eerste fase intensievere monitoring).
Aandacht voor algemene patiëntervaringen rond gebruik nieuwe medicatie en/of toedieningssystemen.
Een proactieve rol van de zorgverlener bij informatievoorziening/instructie/begeleiding op maat.
Rond alle bovengenoemde aspecten: extra aandacht voor kwetsbare groepen (NDF, 2017).
In 2018 heeft de NDF aanvullende aandachtspunten gepubliceerd voor de overstap van/naar biosimilar insuline. Belangrijk zijn onder andere goede samenwerking tussen zorgverleners, goede afstemming met de patiënt en aandacht voor monitoring en evaluatie (NDF, 2018).
Wij gebruiken cookies om informatie over het gebruik van onze website te verzamelen om de inhoud te verbeteren. Door hieronder op “accepteren“ te klikken stem je in met het plaatsen en gebruik van al onze
cookies. Voor meer informatie verwijzen wij je naar ons cookiebeleid.
