GLP1-agonist dulaglutide superieur aan placebo op cardiovasculaire uitkomsten

De GLP1-agonist dulaglutide (Trulicity^®) bleek in de REWIND-studie superieur aan placebo wat betreft een gecombineerd eindpunt van cardiovasculaire sterfte en sterfte door onbekende oorzaak, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Het is de vierde cardiovasculaire studie naar een GLP1-agonist die een superieur effect ten opzichte van placebo aantoont. De overige studies met superieur effect waren de Harmony-Outcomes-studie naar albiglutide (niet op de markt in Nederland), LEADER-studie naar liraglutide (Victoza^®) en de SUSTAIN6-studie naar semaglutide (Ozempic^®). Het verschil met de eerdere studies is dat de studie naar dulaglutide is opgezet als superioriteitsstudie (aantonen van effectiviteit) en niet als non-inferioriteitsstudie (aantonen van veiligheid).

Beschrijving studie

De studie includeerde 9.901 patiënten die behandeld werden met een wekelijkse injectie van 1,5 mg dulaglutide of placebo. De mediane follow-up was 5,4 jaar. De geïncludeerde patiënten hadden diabetes mellitus type 2 (DM2). Afhankelijk van de leeftijd golden nog aanvullende inclusiecriteria:

• Patiënten vanaf 50 jaar hadden een vasculaire aandoening.
• Patiënten vanaf 55 jaar hadden arterieel vaatlijden, linker ventrikelhypertrofie, eGFR < 60 ml/min/1,73 m² of albuminurie.
• Patiënten vanaf 60 jaar hadden minimaal twee van de volgende risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen: roken, dyslipidemie, hypertensie of obesitas.

De primaire samengestelde uitkomstmaat bestond uit sterfte door cardiovasculaire oorzaken (inclusief sterfte door onbekende oorzaken), niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. De patiënten waren gemiddeld 66,2 jaar en het gemiddelde HbA1c bij de start van de studie was 55 mmol/mol. 31,5% van de patiënten had een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis.

Cardiovasculaire uitkomsten

Het primaire eindpunt trad op bij 12,0% van de patiënten met dulaglutide versus 13,4% van de patiënten met placebo (HR=0,88; 95% BI=0,79 tot 0,99; p<0,026). Bij uitsplitsing van de primaire uitkomstmaat was alleen het effect op niet-fatale beroerte significant:

• Cardiovasculaire sterfte: HR=0,91; 95% BI=0,78 tot 1,06.
• Niet-fataal myocardinfarct: HR=0,96; 95%BI=0,79 tot 1,16.
• Niet-fatale beroerte: HR=0,76; 95%BI=0,61 tot 0,95.

Het effect op de primaire uitkomstmaat was vergelijkbaar voor de patiënten met en zonder cardiovasculaire aandoeningen.

Overige uitkomsten 

Patiënten met dulaglutide hadden significant minder kans op renale complicaties (combinatie van macro-albuminurie, afname van eGFR met ≥ 30% en chronische nierfunctievervangende behandeling): 17,1 versus 19,6% (HR=0,85; 95% BI=0,77 tot 0,93). Er waren geen significante verschillen in totale sterfte, hartfalen, revascularisatie, ziekenhuisopnames, fracturen of cholelithiasis. De gemiddelde gecorrigeerde HbA1c-verlaging in de dulaglutidegroep ten opzichte van placebo was 6,7 mmol/mol. Ook was de daling van het lichaamsgewicht groter (gemiddeld gecorrigeerd verschil 1,46 kg).  

Bijwerkingen

47,4% van de patiënten met dulaglutide rapporteerde gastro-intestinale bijwerkingen, vergeleken met 34,1% van de patiënten met placebo. Er waren geen significante verschillen in hypoglykemieën, pancreatitis, pancreascarcinoom en andere (ernstige) bijwerkingen.

Discussie

De auteurs concluderen dat dulaglutide een kleiner risico geeft op cardiovasculaire gebeurtenissen en sterfte dan placebo, waarbij er vooral een gunstig effect is op niet-fatale beroerte. Het number needed to treat (NNT) is 60 gedurende 5,4 jaar voor de primaire uitkomstmaat bij patiënten met DM2 en additionele cardiovasculaire risicofactoren. Bij patiënten met DM2 en een cardiovasculaire aandoening is het NNT 18 gedurende 5,4 jaar. Als grootste beperking van de studie noemen de onderzoekers het gegeven dat meer dan 25% van de patiënten tijdens de laatste controle hun geneesmiddel (dulaglutide of placebo) niet meer gebruikte. Gemiddeld gebruikten de patiënten wel gedurende meer dan 80% van de studieperiode hun medicijnen.

Belang voor de praktijk

GLP1-agonisten hebben in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) een plaats als alternatief voor insuline in stap 3 van de behandeling. Uit deze studie blijkt dat dulaglutide gunstige cardiovasculaire en renale effecten heeft. Om 1 geval van sterfte door cardiovasculaire oorzaken (inclusief sterfte door onbekende oorzaken), niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte  te voorkomen, moeten 60 patiënten gedurende ruim 5 jaar behandeld worden. Het effect op totale sterfte en cardiovasculaire sterfte (waar de sterfgevallen door onbekende oorzaak bij zijn opgeteld) is niet significant. Overigens is niet gerapporteerd hoeveel van de sterfgevallen die als cardiovasculaire sterfte zijn geclassificeerd een onbekende oorzaak hadden.   

Deze studie is de eerste grote cardiovasculaire studie naar een GLP1-agonist die is opgezet om cardiovasculaire effectiviteit (superioriteit) in plaats van cardiovasculaire veiligheid (non-inferioriteit) aan te tonen. Daarbij sluit de populatie in deze studie beter aan op de populatie van patiënten met DM2 in de dagelijkse praktijk (omdat niet alleen patiënten met een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis zijn geïncludeerd) en was de mediane studieduur langer. De relevantie voor de dagelijkse praktijk is daarmee groter dan bij de non-inferioriteitsstudies met gemiddeld een kortere studieduur en patiënten met een hoger cardiovasculair risico.

De patiënten met dulaglutide hebben gemiddeld een lager HbA1c dan de patiënten met placebo. Het is daarom niet duidelijk of het gunstige effect een direct gevolg is van dulaglutide, of van de HbA1c-daling. Ook is niet bekend hoe het gunstige cardiovasculaire en renale effect van dulaglutide zich verhoudt tot andere bloedglucoseverlagende middelen, zoals insuline.

Belangenverstrengeling

De studie is gefinancierd door Eli Lilly, de fabrikant van dulaglutide. De auteurs melden meerdere financiële belangen, onder andere met de fabrikant van dulaglutide. 

Bron

Gerstein HC. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jun 7.