Nieuw onderzoek

In het kort

GLP-1-agonist semaglutide is superieur aan placebo wat betreft een gecombineerd eindpunt van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet fatale beroerte.

De glucagon-like peptide 1-agonist (GLP-1-agonist) semaglutide (niet geregistreerd in Nederland) bleek in de  SUSTAIN-6-studie superieur aan placebo wat betreft een gecombineerd eindpunt van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet fatale beroerte. Het is de tweede cardiovasculaire veiligheidsstudie naar een GLP-1-agonist die een superieur effect ten opzichte van placebo aantoont na de LEADER-studie naar liraglutide (Victoza®).

Beschrijving studie 

De studie includeerde 3.297 patiënten die gedurende 104 weken (mediane observatieperiode was 2,1 jaar) behandeld werden met een wekelijkse injectie van 0,5 of 1 mg semaglutide of placebo. Voor elke sterkte semaglutide was een placebogroep met vergelijkbaar injectievolume, waardoor er vier groepen in de studie zijn beschreven. De geïncludeerde patiënten hadden diabetes mellitus type 2 (DM2) en minimaal één cardiovasculaire aandoening (patiënten boven de 50 jaar) of een risicofactor voor een cardiovasculaire aandoening (patiënten boven de 60 jaar). De primaire samengestelde uitkomstmaat bestond uit sterfte door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocard infarct en niet-fatale beroerte. Het gemiddelde HbA1c bij de start van de studie was 72 mmol/mol. Patiënten in de semaglutidegroep hadden iets langer DM2 (gemiddelde duur 14,3 en 14,1 jaar versus 14,0 en 13,2 jaar in de placebogroep; p=0,048). Het gebruik van bloedglucoseverlagende middelen en cardiovasculaire middelen op baseline was vergelijkbaar tussen beide groepen. Tijdens de studie startten patiënten in de placebogroep vaker met extra bloedglucoseverlagende en cardiovasculaire middelen. De studie is opgezet om non-inferioriteit aan te tonen van semaglutide op cardiovasculaire eindpunten ten opzichte van placebo. Er is sprake van non-inferioriteit als het volledige 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) van de hazard ratio (HR) voor het primaire eindpunt onder de 1,80 blijft.

Cardiovasculaire uitkomsten 

Het primaire eindpunt trad op bij 6,6% van de patiënten met semaglutide versus 8,9% bij de placebogroep (HR=0,74; 95% BI=0,58 tot 0,95; p<0,001 voor non-inferioriteit, p=0,02 voor superioriteit). Ook alle afzonderlijke gebeurtenissen uit het primaire eindpunt kwamen minder vaak voor bij semaglutide, hoewel dit alleen voor niet-fatale beroerte significant was.

Overige uitkomsten 

De gemiddelde HbA1c-verlaging in de semaglutidegroep na 104 weken ten opzichte van placebo was 7,2 mmol/mol (95%BI=5,7 tot 8,7) bij de dosering van 0,5 mg en 11,5 mmol/mol (95%BI=10,0 tot 13,0) bij de dosering van 1 mg. Semaglutide 0,5 en 1 mg verlaagde het lichaamsgewicht met 2,9 kg (95%BI=3,5 tot 2,3) en met 4,4 kg (95%BI=3,8 tot 4,9) in vergelijking met placebo. De systolische bloeddruk was in de groepen met semaglutide lager dan in de placebogroepen, respectievelijk 1,3 mmHg (95%BI=-0,2 tot 2,7, niet significant) en 2,6 mmHg (95%BI=1,1 tot 4,1). De hartslagfrequentie was iets hoger in de semaglutidegroepen dan in de placebogroepen. Er was geen significant verschil in diastolische bloeddruk.

Gebruik van semaglutide leidde tot significant meer retinopathie (3,0 versus 1,8%, HR=1,76; 95%BI=1,11 tot 2,78, p=0,02) en significant minder nieuw ontstane of verergerde nefropathie (3,8% versus 6,1%, HR=0,64; 95%BI 0,46 tot 0,88, p=0,005).

Bijwerkingen

Patiënten met semaglutide stopten vaker met de studie in verband met bijwerkingen dan patiënten met placebo (13,0% van de patiënten versus 6,7%). Belangrijkste redenen van stoppen waren gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid, braken en diarree. Ernstige bijwerkingen zoals acute pancreatitis en aandoeningen van de galwegen en alvleesklierkanker kwamen iets minder vaak voor in de semaglutidegroep dan bij gebruikers van placebo. Wel kwamen neoplasmen vaker voor bij gebruikers van semaglutide 1 mg. Hypoglykemieën (ernstige en symptomatische) traden bij semaglutide vaker op dan bij placebo, vooral bij de lage dosering (0,5 mg): 23,1 versus 21,5%. Voor semaglutide 1 mg was dit 21,7 versus 21,0%.

Discussie

De auteurs concluderen dat semaglutide bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico een kleiner risico geeft op cardiovasculaire gebeurtenissen en sterfte dan placebo. Het number needed tot treat (NNT) is 45 gedurende 2 jaar voor de primaire uitkomstmaat. Vooral niet-fatale beroertes komen minder vaak voor. De studie is opgezet als non-inferioriteitsstudie, met een marge van 1,8. Hoewel de studie niet gepowered was op superioriteit is hierop toch getest, aangezien er meer cardiovasculaire gebeurtenissen waren opgetreden dan vooraf ingeschat. Het is onbekend wat de effecten zijn bij een populatie diabetespatiënten met een lager risico (zonder cardiovasculaire risicofactoren en/of met een lager HbA1c als uitgangswaarde).

Belang voor de praktijk

Semaglutide is (nog) niet geregistreerd in Europa of de Verenigde Staten. GLP-1-agonisten hebben geen plaats in het stappenplan voor de behandeling van DM2 volgens de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2013). Uit deze studie blijkt dat semaglutide veilig is op cardiovasculair gebied in de genoemde periode en bij de genoemde populatie in vergelijking met placebo.

Na de LEADER-studie is dit de tweede studie waarin gebruik van een GLP-1-agonist leidt tot betere uitkomsten op cardiovasculaire eindpunten, zie het nieuwsbericht van mei 2016. Ook in de studie met semaglutide is er een groot verschil in de bereikte HbA1c-waardes. Gedurende de hele studie ligt de gemiddelde HbA1c-waarde in de placebogroepen 7 tot 14 mmol/mol lager, ondanks het vaker toevoegen van extra bloedglucoseverlagende middelen in de placebogroep. Opnieuw rijst dus de vraag op: is het gemeten gunstige effect het effect van semaglutide of van de intensievere verlaging van de bloedglucosespiegel. Ook is niet bekend hoe het effect zich verhoudt tot dat van andere bloedglucoseverlagende middelen, omdat alleen vergeleken is met placebo.

Belangenverstrengeling

De studie is gefinancierd door Novo Nordisk, de fabrikant van semaglutide. De auteurs melden meerdere financiële belangen, onder andere met de fabrikant van semaglutide. 

Bron

Marso SP et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 16.