Medicijn

  • Sacubitril/valsartan is geregistreerd voor de behandeling van symptomatisch chronisch hartfalen met een verminderde ejectiefractie.
  • Sacubitril/valsartan verlaagt de kans op sterfte en op ziekenhuisopnames vergeleken met enalapril.
  • Sacubitril/valsartan heeft geen klinisch relevant effect op de kwaliteit van leven vergeleken met enalapril.
  • De belangrijkste bijwerkingen zijn hypotensie, hyperkaliëmie en nierfunctiestoornissen.
  • Patiënten mogen sacubitril/valsartan niet gelijktijdig gebruiken met een ACE-remmer. 
  • Sacubitril/valsartan kost circa € 1.810 per patiënt per jaar.

Indicatie

Sacubitril/valsartan is geregistreerd voor de behandeling van symptomatisch chronisch hartfalen met een verminderde ejectiefractie (SmPC, 2018).

Effectiviteit

Het doel van de behandeling van chronisch hartfalen is het verminderen van sterfte en het aantal ziekenhuisopnames vanwege verergerd hartfalen. Daarnaast is ook het verminderen van symptomen en het verbeteren van de kwaliteit van leven een doel van de behandeling (EMA, 2018).

De effectiviteit van sacubitril/valsartan is onderzocht in de PARADIGM-HF-studie. Hierin is sacubitril/valsartan vergeleken met enalapril bij patiënten met chronisch hartfalen met een LVEF kleiner dan 35%. De patiënten in deze studie gebruikten tweemaal daags 10 mg enalapril. Dat is lager dan de aanbevolen streefdosering van tweemaal daags 10 - 20 mg in de NHG-Standaard Hartfalen (2010) (NHG, 2010).

Wat is het effect op sterfte?

In de PARADIGM-HF-studie was de cardiovasculaire sterfte lager bij gebruikers van sacubitril/valsartan dan bij gebruikers van enalapril (HR=0,80, 95%BI=0,71 tot 0,89). Het NNT was 32 gedurende 27 maanden. Ook de totale sterfte was significant lager bij gebruikers van sacubitril/valsartan dan bij gebruikers van enalapril (McMurray, 2014).

Wat is het effect op het aantal ziekenhuisopnames?

In de PARADIGM-HF-studie kwamen gebruikers van sacubitril/valsartan significant minder vaak in het ziekenhuis terecht vanwege verergerd hartfalen. 12,8% van de gebruikers van sacubitril/valsartan en 15,6% van de enalaprilgebruikers werd tijdens de studie in het ziekenhuis opgenomen vanwege een verslechtering van het hartfalen (HR=0,79, 95%BI=0,71 tot 0,89) (McMurray, 2014).

Wat is het effect op de symptomen en de kwaliteit van leven?

Sacubitril/valsartan leidt niet tot een duidelijke verbetering op het gebied van symptomen en kwaliteit van leven in vergelijking tot enalapril. In de PARADIGM-HF-studie zijn de ernst van de symptomen en de kwaliteit van leven gemeten met de KCCQ. Na 8 maanden behandeling was het verschil tussen beide behandelarmen 0,95 punten in het voordeel van sacubitril/valsartan. De overleden patiënten zijn niet meegeteld (McMurray, 2014). Het verschil tussen sacubitril/valsartan en enalapril was niet klinisch relevant (een verschil van 5 punten is klinisch relevant) (EPAR, 2015).

Veiligheid

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De belangrijkste bijwerkingen van sacubitril/valsartan zijn hypotensie, verminderde nierfunctie en hyperkaliëmie (serumkalium > 5,4 mmol/l). Deze bijwerkingen komen bij meer dan 10% van de gebruikers voor. Angio-oedeem komt bij 0,5% van de gebruikers voor (SmPC, 2018).

De genoemde frequenties zijn waarschijnlijk een onderschatting. Deelnemers aan de PARADIGM-HF-studie doorliepen eerst een run-inperiode met beide onderzochte geneesmiddelen. Tijdens de run-inperiode met enalapril stopte 6,2% van de potentiële deelnemers. Tijdens de run-inperiode met sacubitril/valsartan haakte nog eens 6,4% van de potentiële deelnemers af, vooral vanwege hyperkaliëmie, hypotensie of nierfunctiestoornissen. Deze patiënten telden niet mee in het bepalen van de frequentie van de bijwerkingen (EPAR, 2015).

Wat is de langetermijnveiligheid?

De belangrijkste zorg op het gebied van langetermijnveiligheid is de cognitieve veiligheid. Sacubitril remt het enzym neprilysine. Neprilysine is betrokken bij de afbraak van bèta-amyloïd. Remming van neprilysine door sacubitril zou kunnen leiden tot amyloïdplaques in de hersenen. Deze plaques zijn geassocieerd met dementie. In de klinische studies zijn nog geen effecten op cognitie gezien. De duur van deze studies was echter (te) kort om dergelijke effecten te zien (EPAR, 2015).

Sacubitril/valsartan is onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen (SmPC, 2018).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Angio-oedeem in de voorgeschiedenis is een contra-indicatie voor het gebruik van sacubitril/valsartan. Ook ernstige leverfunctiestoornissen zijn een contra-indicatie of een reden een lagere dosering voor te schrijven.

Patiënten mogen sacubitril/valsartan niet tegelijk met ACE-remmers gebruiken, vanwege een verhoogd risico op angio-oedeem. Gelijktijdig gebruik met aliskiren of AT2-antagonisten wordt eveneens afgeraden, omdat dit kan leiden tot hypotensie en syncope. Verder gelden de bekende interacties met AT2-antagonisten ook voor sacubitril/valsartan (SmPC, 2018).

Wat is het advies bij een verminderde nierfunctie?

Patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR 30 tot 50 ml/min) kunnen sacubitril/valsartan veilig gebruiken. Patiënten met een eGFR tussen 10 en 30 ml/min moeten de laagste startdosering gebruiken (SmPC, 2018).

Richtlijnen

De NHG-Standaard Hartfalen (2010) adviseert hartfalen met verminderde ejectiefractie te behandelen met diuretica, ACE-remmers en bètablokkers. Eventueel kan de voorschrijver een aldosteronantagonist of digoxine toevoegen aan de behandeling. Sacubitril/valsartan heeft geen plaats in het stappenplan. Het middel was nog niet beschikbaar bij het verschijnen van de standaard (NHG, 2010).

De 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure (2016) adviseert sacubitril/valsartan voor te schrijven bij patiënten met symptomen van hartfalen met een verminderde ejectiefractie, ondanks gebruik van maximale doseringen van een ACE-remmer, bètablokker en aldosteronantagonist (ESC, 2016).

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

Behandeling met sacubitril/valsartan kost circa € 1.791 per jaar. Dit is duurder dan ACE-remmers of AT2-antagonisten:

  • ACE-remmers kosten in de gebruikelijke dosering voor hartfalen € 11,75 tot € 50,29 per jaar.
  • AT2-antagonisten kosten in de gebruikelijke dosering voor hartfalen € 20,12 tot € 26,29 per jaar (Medicijnkosten, 2018).
Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Patiënten krijgen sacubitril/valsartan alleen onder voorwaarden vergoed:

  • De patiënt is 18 jaar of ouder en heeft chronisch hartfalen (klasse II tot IV) met een ejectiefractie van 35% of kleiner.
  • Behandeling met een RAS-remmer (ACE-remmer of AT2-antagonist) en een bètablokker is niet afdoende.
  • De RAS-remmer wordt vervangen door sacubitril/valsartan (VWS, 2018).

De voorschrijvende cardioloog moet eens per drie jaar een artsenverklaring invullen. De afleverend apotheker controleert of aan de voorwaarden is voldaan (ZN, 2018).

Aandachtspunten bij gebruik

Sacubitril/valsartan is beschikbaar als tablet voor oraal gebruik. De normale dosering is tweemaal daags een tablet. De dosering moet worden opgebouwd. Als een patiënt sacubitril/valsartan gaat gebruiken in plaats van een ACE-remmer, dan moet een periode van minstens 36 uur tussen inname van de ACE-remmer en van sacubitril/valsartan zitten (SmPC, 2018).

In de combinatietablet sacubitril/valsartan is de biologische beschikbaarheid van valsartan hoger dan in valsartantabletten. De doseringen zijn dus niet uitwisselbaar (SmPC, 2018).

Tijdens gebruik van sacubitril/valsartan is BNP geen betrouwbare marker voor hartfalen. De BNP-spiegel is verhoogd tijdens het gebruik van sacubitril/valsartan (SmPC, 2018).

Sacubitril/valsartan mag alleen gestart worden bij een systolische bloeddruk boven de 100 mmHg. Sacubitril/valsartan is niet onderzocht bij mensen met een lagere bloeddruk. Mocht hypotensie optreden, dan moet sacubitril/valsartan tijdelijk worden gestaakt (SmPC, 2018).

Werkingsmechanisme

Valsartan blokkeert de angiotensine-2-receptor. Dit zorgt onder andere voor een verlaging van de bloeddruk, een verminderde water- en zoutretentie en vermindering van de cardiac remodelling en van linkerventrikelhypertrofie (SmPC, 2018). 

Sacubitril is een remmer van neprilysine. Dit enzym breekt natriuretische peptiden af. Natriuretische peptiden zorgen onder andere voor vaatverwijding en het uitscheiden van natrium en water. Ook hebben natriuretische peptiden antihypertrofe en antifibrotische effecten (SmPC, 2018).

Toekomstige ontwikkelingen

  • Sacubitril/valsartan is in onderzoek voor de behandeling van hartfalen met behouden linkerventrikelfunctie. De registratie wordt verwacht in 2020 (Zorginstituut Nederland, 2018).
  • Sacubitril/valsartan is in onderzoek om complicaties na een myocardinfarct te voorkomen. De registratie wordt verwacht in 2021 (Zorginstituut Nederland, 2018).
  • De resultaten van het onderzoek naar de cognitieve effecten van sacubitril/valsartan worden in 2022 verwacht (RMP, 2015).

Contact

Laatst gewijzigd op 12 november 2018