Oraal semaglutide non-inferieur aan placebo op cardiovasculaire uitkomsten

De GLP1-agonist semaglutide in orale vorm (niet geregistreerd in Nederland) bleek in de PIONEER-6-studie non-inferieur aan placebo wat betreft een gecombineerd eindpunt van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. De subcutane vorm van semaglutide (Ozempic®) bleek in de eerder uitgevoerde SUSTAIN-6-studie zowel non-inferieur als superieur aan placebo op hetzelfde eindpunt.

Beschrijving studie

De studie includeerde 3.183 patiënten die behandeld werden met een dagelijkse orale dosering semaglutide of placebo. De mediane follow-up was 15,9 maanden. De dosering semaglutide werd getitreerd tot maximaal 14 mg. Aan het einde van de studieperiode gebruikte 82,1% van de patiënten met semaglutide de maximale dosering. De geïncludeerde patiënten hadden diabetes mellitus type 2 (DM2) en een vastgestelde cardiovasculaire aandoening of chronische nierziekte (patiënten boven de 50 jaar) of minimaal één risicofactor voor een cardiovasculaire aandoening (patiënten boven de 60 jaar). De primaire samengestelde uitkomstmaat bestond uit sterfte door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocard infarct en niet-fatale beroerte. Het gemiddelde HbA1c was bij de start van de studie 66 mmol/mol. Het gebruik van bloedglucoseverlagende middelen en cardiovasculaire middelen op baseline was vergelijkbaar tussen beide groepen. Tijdens de studie startten patiënten in de placebogroep vaker met extra bloedglucoseverlagende middelen (vooral SGLT2-remmers). De studie was opgezet om non-inferioriteit aan te tonen van semaglutide op cardiovasculaire eindpunten ten opzichte van placebo. Er is sprake van non-inferioriteit als het volledige 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) van de hazard ratio (HR) voor het primaire eindpunt onder de 1,80 blijft.

Cardiovasculaire uitkomsten

Het primaire eindpunt trad op bij 3,8% van de patiënten met semaglutide versus 4,8% bij de placebogroep (HR=0,79; 95% BI=0,57 tot 1,11; p<0,001 voor non-inferioriteit, p=0,17 voor superioriteit).

Overige uitkomsten

De gemiddelde HbA1c-verlaging in de semaglutidegroep was 11 mmol/mol ten opzichte van 3,3 mmol/mol in de placebogroep. Semaglutide verlaagde het lichaamsgewicht met 4,2 kg ten opzichte van 0,8 kg bij placebo.

Bijwerkingen

Patiënten met semaglutide stopten vaker met de studie in verband met bijwerkingen dan patiënten met placebo (11,6% van de patiënten versus 6,5%). Belangrijkste redenen voor het stoppen waren gastro-intestinale bijwerkingen (6,8% bij semaglutide versus 1,6% bij placebo), zoals misselijkheid, braken en diarree. Ernstige bijwerkingen kwamen voor bij 18,9% van de patiënten met semaglutide versus 22,5% bij placebo. Van de patiënten met semaglutide had 1,4% een ernstige hypoglykemie versus 0,8% van de patiënten met placebo. Ernstige hypoglykemieën traden alleen op bij patiënten die ook een SU-derivaat of insuline gebruikten. 7,1% van de patiënten met semaglutide kreeg bijwerkingen gerelateerd aan retinopathie versus 6,3% van de patiënten met placebo.

Discussie

De studie toont aan dat oraal semaglutide niet meer cardiovasculaire gebeurtenissen en mortaliteit veroorzaakt dan placebo. Dit geldt voor patiënten met een verhoogd cardiovasculair of renaal risico. De subcutane variant van semaglutide heeft in een eerdere studie superioriteit aangetoond ten opzichte van placebo. Dat resultaat wordt in deze studie niet bevestigd.

De placebogroep in deze studie gebruikte vaker SGLT2-remmers, wat mogelijk invloed heeft gehad op het resultaat. Van deze middelen is namelijk aangetoond dat ze het cardiovasculaire risico verlagen. Het kleine absolute aantal patiënten dat deze middelen gebruikte en de korte gebruiksduur maakt een directe beïnvloeding van het primaire eindpunt in deze studie echter onwaarschijnlijk.

In de studie naar subcutaan semaglutide werd een verhoogd risico op retinopathie aangetoond. Dat resultaat wordt in deze studie niet bevestigd, waarbij mogelijk meespeelt dat patiënten die onder behandeling waren voor retinopathie of maculopathie geëxcludeerd waren uit deze studie. Er loopt een langetermijnonderzoek naar het effect van semaglutide op retinopathie.

Belang voor de praktijk

Oraal semaglutide is - in tegenstelling tot subcutaan semaglutide - (nog) niet geregistreerd in Europa. Subcutane GLP1-agonisten hebben in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) alleen een plaats als alternatief voor insuline in stap 3 van de behandeling. Uit deze studie blijkt dat oraal semaglutide in de genoemde periode en bij de genoemde populatie veilig is op cardiovasculair gebied in vergelijking met placebo.

Oraal semaglutide is in tegenstelling tot subcutaan semaglutide niet superieur aan placebo. Een mogelijke verklaring is dat deze studie korter duurde en als gevolg daarvan minder events had, waardoor de studie onvoldoende power had om superioriteit aan te tonen. De HR voor het primaire eindpunt komt globaal overeen met de HR uit de studie naar subcutaan semaglutide. Er lijkt dus niet direct een verschil in effectiviteit te zijn tussen beide toedieningsvormen.

Een beperking van deze studie vormt het grote verschil in HbA1c aan het einde van de studieperiode, ondanks het vaker toevoegen van extra bloedglucoseverlagende middelen in de placebogroep. De intensievere verlaging van de bloedglucosespiegel kan van invloed zijn geweest op de (niet-significante) verschillen tussen de patiënten met semaglutide en placebo. Tot slot is niet bekend hoe het effect van oraal semaglutide zich verhoudt tot dat van andere bloedglucoseverlagende middelen, omdat alleen vergeleken is met placebo.

Belangenverstrengeling

De studie is gefinancierd door Novo Nordisk, de fabrikant van semaglutide. De auteurs melden meerdere financiële belangen, onder andere met de fabrikant van semaglutide. 

Bron

Husain M et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jun 11.