Definitieve resultaten RE-VERSE AD studie

Dit nieuwsbericht is onderdeel van het dossier antidotum.

Idarucizumab (Praxbind^®) is effectief in het couperen van de anticoagulerende effecten van dabigatran (Pradaxa^®). Dit blijkt uit een artikel van Pollack et al. in de New England Journal of Medicine.

Resultaten

RE-VERSE AD, een fase-3 studie naar de effecten van idarucizumab, includeerde tussen juni 2014 en juli 2016 503 patiënten in 173 centra wereldwijd. Deze patiënten gebruikten dabigatran en kregen idarucizumab toegediend. De indicatie voor idarucizumab was een ongecontroleerde of levensbedreigende bloeding (groep A, n=301) of een spoedeisende chirurgische ingreep of een andere invasieve procedure (groep B, n=202).

Vrijwel alle patiënten (95%) gebruikten dabigatran ter preventie van een cerebrovasculair accident (CVA) en systemische embolie in verband met atriumfibrilleren. De mediane leeftijd was 78 jaar. In groep A was er bij 45,5% van de patiënten sprake van een gastro-intestinale bloeding, bij 32,6% van een intracraniële bloeding en bij 25,9% van een bloeding als gevolg van een trauma. Het type (chirurgische) procedures in groep B was divers. Abdominale problematiek (24,3%), fracturen/septische artritis (20,3%) en cardiale ingrepen (18,3%), waaronder pacemakerimplantaties, kwamen het meeste voor. De tijd tussen toediening van idarucizumab en de laatste inname van dabigatran was 14,6 uur in groep A en 18,0 uur in groep B. De mediane tijd tussen toediening van idarucizumab en start van de (chirurgische) procedures was 1,6 uur.

Het primaire eindpunt betrof omkering van het anticoagulerende effect van dabigatran binnen 4 uur. Dit werd gemeten met behulp van de verdunde trombine tijd (=diluted thrombine time; dTT) en ecarine stollingstijd (ecarine clotting time; ECT). Bij 8,3 procent van de patiënten was er al geen sprake meer van anticoagulerend effect van dabigatran op het moment van inclusie en kon het primaire eindpunt dus niet worden bepaald. Bij alle overige patiënten trad het primaire eindpunt op na toediening van idarucizumab. In groep A kon het stoppen van de bloeding bij 134 patiënten worden vastgesteld. De mediane tijd tot hemostase bedroeg 2,5 uur (95% betrouwbaarheidsinterval=2,2 tot 3,0). Bij 2 patiënten was het bloeden al gestopt voordat idarucizumab was toegediend. Bij de overige 165 patiënten in groep A was het niet mogelijk het moment van hemostase vast te stellen door de plaats van de bloeding. In groep B was bij 93,4% van de patiënten sprake van normale hemostase gedurende de ingreep.

Een trombotisch event trad bij 4,8% van de patiënten op binnen 30 dagen en bij 6,8% binnen 90 dagen na toediening van idarucizumab. Bij 23,3% van de patiënten traden binnen 5 dagen na toediening serious adverse events (SAE’s) op. De mortaliteit in groep A bedroeg 13,5% na 30 dagen en 18,8% na 90 dagen. In groep B was dit respectievelijk 12,6% en 18,9%.

Discussie

De auteurs noemen als sterke punten van de studie de brede inclusiecriteria en het pragmatische design, waardoor de studie een goede weergave is van de dagelijkse praktijk. Als zwak punt noemen zij het ontbreken van een controlegroep. Dit heeft te maken met het nog ontbreken van een goed alternatief voor idarucizumab.

Belang voor de praktijk

Uit recente cijfers van de Stichting Farmaceutische Kengetallen (SFK) blijkt dat het gebruik van direct werkende orale anticoagulantia (DOAC’s) nog steeds toeneemt. Het gebruik, gemeten in standaarddagdoseringen (DDD), steeg in 2016 met 75%. Dabigatran was, na rivaroxaban (Xarelto^®), de meest voorgeschreven DOAC met 46.000 gebruikers. Het ontbreken van een antidotum gold in de eerste jaren na het op de markt komen van de DOAC’s als belangrijk nadeel ten opzichte van de vitamine K-antagonisten. Het beschikbaar zijn van idarucizumab draagt bij aan een veiliger gebruik van dabigatran.

Mogelijke belangenverstrengeling

De studie is gefinancierd door Boehringer Ingelheim. Vrijwel alle auteurs hebben persoonlijke honoraria ontvangen van Boehringer Ingelheim en van diverse registratiehouders van DOAC’s.

Bron

• Pollack CV Jr et al. Idarucizumab for dabigatran reversal — full cohort analysis. N Engl J Med 2017; 377:431-441.
• SFK. Forse groei DOAC-gebruik zet ook dit jaar door. Pharm Weekbl 152 (18), 5 mei 2017.