Metformine met vertraagde afgifte

Metformine met vertraagde afgifte is geregistreerd voor volwassenen met DM2:

• voor monotherapie
• voor combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen (SmPC, 2022)

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit (NHG, 2023).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Het is onbekend of metformine met vertraagde afgifte een effect heeft op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit. Er is geen klinisch onderzoek verricht naar metformine met vertraagde afgifte op harde eindpunten. Metformine met directe afgifte verlaagt het risico op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit ten opzichte van SU-derivaten en insuline (UKPDS, 1998). Vanwege de overeenkomst in werkzame stof is het niet waarschijnlijk dat er verschillen zijn in cardiovasculaire effecten tussen metformine met vertraagde afgifte en metformine met directe afgifte.

Wat is het effect op het HbA1c?

Metformine met vertraagde afgifte lijkt even effectief in het verlagen van het HbA1c als metformine met directe afgifte (Tan, 2021).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Vanwege de overeenkomst in werkzame stof is het niet waarschijnlijk dat de langetermijnveiligheid van metformine met vertraagde afgifte verschilt van metformine met directe afgifte. Metformine met directe afgifte heeft een gunstige langetermijnveiligheid. 

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De bijwerkingen van metformine met vertraagde afgifte komen overeen met de bijwerkingen van metformine met directe afgifte. De meest voorkomende bijwerkingen van metformine met vertraagde afgifte zijn gastro-intestinale klachten, zoals misselijkheid en diarree. Deze bijwerkingen komen bij meer dan 10% van de patiënten voor. De gastro-intestinale bijwerkingen nemen vaak af na de eerste weken van de behandeling. Lactaatacidose door stapeling van metformine komt bij 0,01% van de patiënten voor. Lactaatacidose kan ernstige metabole complicaties tot gevolg hebben (SmPC, 2022).

Er lijkt geen verschil te zijn in het risico op gastro-intestinale bijwerkingen tussen metformine met vertraagde afgifte en directe afgifte. Een meta-analyse toont geen significant verschil: de incidentie is 29,3% voor metformine met vertraagde afgifte en 26,6% voor metformine met directe afgifte (Tan, 2021). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over gastro-intestinale bijwerkingen.

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

Metformine met vertraagde afgifte en metformine met directe afgifte veroorzaken als monotherapie geen hypoglykemieën, omdat het geen effect heeft op de insuline-afgifte. Gebruikt de patiënt metformine in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter (SmPC, 2022).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

Metformine met vertraagde afgifte heeft, net als metformine met directe afgifte, geen klinisch relevant effect op het lichaamsgewicht (Derosa, 2017; SmPC, 2022).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

De contra-indicaties en interacties van metformine met vertraagde afgifte komen overeen met die van metformine met directe afgifte. Metformine is gecontra-indiceerd bij leverinsufficiëntie, ernstig nierfalen en alcoholisme (KNMP, 2024). Patiënten moeten stoppen met metformine bij acute metabole acidose (zoals lactaatacidose en diabetische ketoacidose) en acute aandoeningen met risico op verandering van de nierfunctie (zoals dehydratie, ernstige infectie en shock) (KNMP, 2024; SmPC, 2022).

Metformine kan een lactaatacidose veroorzaken. Voorschrijvers moeten daarom voorzichtig zijn bij patiënten met een verhoogd risico op lactaatacidose:

• Patiënten met een acute verslechtering van de nierfunctie of met nierfalen.
• Patiënten met aandoeningen die leiden tot ernstige uitdroging.
• Patiënten met een slechte voedingstoestand. 
• Patiënten met een cardiorespiratoire ziekte.
• Patiënten met overmatig alcoholgebruik.
• Patiënten met diuretica, ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of NSAID’s (KNMP, 2024; SmPC, 2022; NHG, 2023).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Bij patiënten met een eGFR tussen de 10 en 30 ml/min is de maximale dagdosering 500 mg voor metformine met vertraagde afgifte en metformine met directe afgifte. Bij patiënten met een eGFR tussen 30 en 50 ml/min is het advies te starten met 500 mg tweemaal daags bij metformine met directe afgifte of 1.000 mg eenmaal daags bij metformine met vertraagde afgifte. Hierna kan de dosering geleidelijk verhoogd worden (KNMP, 2024; SmPC, 2022).

Metformine met vertraagde afgifte heeft geen plaats in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2023). Het NHG ziet geen meerwaarde van metformine met vertraagde afgifte boven metformine met directe afgifte (NHG, 2023).

Wat zijn de kosten?

Metformine met vertraagde afgifte kost € 87 (2.000 mg/dag) per jaar. Dit is duurder dan metformine met directe afgifte. Metformine met directe afgifte kost in dezelfde dosering € 40 per jaar (FK, 2024).

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Metformine met vertraagde afgifte wordt volledig vergoed (Medicijnkosten, 2024).

Metformine met vertraagde afgifte is als tablet beschikbaar voor oraal gebruik in een dosering van 1.000 mg. Het moment van inname is eenmaal per dag tijdens de avondmaaltijd. Als patiënten switchen tussen metformine met vertraagde afgifte en metformine met directe afgifte moet de totale dagdosering gelijk blijven. Gebruiken patiënten een dagdosering van meer dan 2.000 mg metformine met directe afgifte? Dan is het advies om niet te switchen naar metformine met vertraagde afgifte (SmPC, 2022).

Het advies is voor de start van metformine en tijdens de behandeling de nierfunctie te controleren (SmPC, 2022).

Metformine met vertraagde afgifte heeft als voordeel dat het een eenmaal daagse dosering heeft. Verschillende gerandomiseerde en observationele studies vinden een hogere therapietrouw voor metformine met vertraagde afgifte dan voor metformine met directe afgifte (Gao, 2008; Ji, 2018; Donnelly, 2009). Het is onduidelijk of de toename in therapietrouw zich vertaalt in betere uitkomsten.

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

Metformine remt de glucoseproductie in de lever, verhoogt de insulinegevoeligheid van de spieren en vertraagt de glucoseresorptie in de darmen. Hierdoor daalt de bloedglucosespiegel (SmPC, 2022). Metformine met vertraagde afgifte heeft een ander afgifteprofiel dan metformine met directe afgifte. Een tablet metformine met vertraagde afgifte geeft gedurende 24 uur geleidelijk metformine af (Derosa, 2017; SmPC, 2022).

• Er zijn nieuwe combinaties van metformine met vertraagde afgifte met orale bloedglucoseverlagende middelen in onderzoek, waaronder met SGLT2-remmers en DPP4-remmers (ClinicalTrials.gov, 2024).

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op

Gastro-intestinale bijwerkingen komen bij meer dan 10% van de patiënten met metformine met directe afgifte voor (FK, 2024). Metformine met vertraagde afgifte is onder andere ontwikkeld voor patiënten met DM2 die gevoelig zijn voor gastro-intestinale klachten. Maar geeft metformine met vertraagde afgifte daadwerkelijk minder risico op gastro-intestinale klachten dan metformine met directe afgifte?

Wat is het risico op gastro-intestinale bijwerkingen met metformine (directe of vertraagde afgifte)?

Een meta-analyse van Tan et al. vergelijkt het risico op gastro-intestinale bijwerkingen tussen metformine met directe afgifte en vertraagde afgifte. Deze meta-analyse includeert voor de kwantitatieve analyse 5 gerandomiseerde klinische studies (Aggarwal, 2018; Gao, 2008; Hameed, 2017; Ji, 2018; Schwartz, 2006). In slechts één studie zijn gastro-intestinale bijwerkingen een (gedeelde) primaire uitkomstmaat (Ji, 2018). 3 studies zijn open-label (Gao, 2008; Hameed, 2017; Ji, 2018). De andere studies zijn dubbelblind (Aggarwal, 2018; Schwartz, 2006). De follow-up van deze studies varieerde tussen de 12 en 24 weken.

De meta-analyse van Tan et al. toont geen verschil aan in gastro-intestinale bijwerkingen tussen metformine met directe afgifte en vertraagde afgifte.

Een belangrijke beperking van deze meta-analyse is het risico op bias in alle individuele studies. Voor gastro-intestinale bijwerkingen wordt deze bias vooral veroorzaakt door (mogelijke) fouten bij het meten van de incidentie, maar ook door onduidelijkheden in het randomisatieproces van de studies. Voor gastro-intestinale bijwerkingen is de kwaliteit van het bewijs matig. Voorzichtige interpretatie van de uitkomsten is daarom noodzakelijk.

Wat is bekend over patiënten die switchen?

Een klinische studie (Fujioka, 2003) en een observationele studie (Blonde, 2004) onderzochten patiënten die switchten van metformine met directe afgifte naar metformine met vertraagde afgifte.

De studie van Fujioka et al. staat hierboven beschreven. Fujioka et al. includeerde patiënten met metformine met directe afgifte. Er waren minder gastro-intestinale bijwerkingen in de groep patiënten die switchte naar metformine met vertraagde afgifte dan de groep die metformine met directe afgifte bleef gebruiken: 29% versus 39%. In deze studie is echter niet getest of dit verschil statistisch significant was (Fujioka, 2003).

Blonde et al. onderzocht patiënten die switchten van metformine met directe afgifte naar metformine met vertraagde afgifte (n=205). Redenen om te switchen waren gastro-intestinale bijwerkingen (50,3%) en onvoldoende glykemische controle (49,7%). De onderzoekers vergeleken het aantal patiënten met gastro-intestinale bijwerkingen in het eerste jaar van behandeling vóór de switch (directe afgifte) met het eerste jaar van behandeling na de switch (vertraagde afgifte). Voor de switch had 26,3% van de patiënten gastro-intestinale bijwerkingen en na de switch 11,7% (p=0,0006). Ook was het aantal patiënten met diarree lager na de switch: 8,3% versus 18,1% (p=0,008) (Blonde, 2004).

De studie van Blonde et al. toont aan dat patiënten die switchten van metformine met directe afgifte naar vertraagde afgifte minder gastro-intestinale bijwerkingen ervaarden. Mogelijk overschat deze studie echter het verschil in gastro-intestinale bijwerkingen. Metformine geeft namelijk vooral gedurende de titratieperiode gastro-intestinale bijwerkingen (SmPC, 2020). In deze studie vond de titratie plaats met metformine met directe afgifte, waardoor de a priori kans op gastro-intestinale bijwerkingen vóór de switch hoger was. Vanwege deze beperking en de observationele studieopzet (risico op bias), is de kwaliteit van het bewijs erg laag.

Twee andere observationele studies hadden een dermate grote uitval of kleine patiëntaantallen dat er geen betrouwbare conclusies te trekken zijn (Levy, 2010; Feher, 2007). Vanwege de beperkingen in de studie van Fujioka et al. en Blonde et al. is er geen overtuigend bewijs dat switchen van metformine met directe afgifte naar metformine met vertraagde afgifte een gunstig effect heeft op het aantal gastro-intestinale bijwerkingen.

Wat betekent dit voor mijn praktijk?

• Er lijkt geen verschil te zijn in gastro-intestinale bijwerkingen tussen metformine met vertraagde afgifte en directe afgifte.
• Gastro-intestinale bijwerkingen treden bij meer dan 10% van de patiënten op, vooral in het begin van de behandeling met metformine.
• Ook bij patiënten die starten met metformine met vertraagde afgifte kunnen gastro-intestinale bijwerkingen optreden.
• Het is onduidelijk of gastro-intestinale bijwerkingen afnemen door switchen van metformine met directe afgifte naar vertraagde afgifte.
• Op het gebied van gastro-intestinale bijwerkingen heeft metformine met vertraagde afgifte geen duidelijke meerwaarde.