Nieuw onderzoek

In het kort

DPP-4-remmers geven geen verhoogd risico op cardiovasculaire uitkomsten, maar wel op pancreatitis en hypoglykemieën.

Dipeptidylpeptidase-4-remmers (DPP-4-remmers) geven geen verhoogd risico op cardiovasculaire uitkomsten, maar wel op pancreatitis en hypoglykemieën. Ook blijft er twijfel over een mogelijk verhoogd risico op hartfalen. Dat is de conclusie van een meta-analyse van de drie grote cardiovasculaire veiligheidsstudies naar DPP-4-remmers.

 

Resultaten

De onderzoekers includeerden placebogecontroleerde onderzoeken naar DPP-4-remmers bij mensen met een vastgestelde cardiovasculaire aandoening. De follow-up van de studies moest minimaal 5000 persoonsjaren omvatten. Alleen de drie studies naar de cardiovasculaire veiligheid van DPP-4-remmers voldeden aan alle inclusiecriteria: de EXAMINE-studie naar alogliptine (Vipidia®), de SAVOR TIMI-53-studie naar saxagliptine (Onglyza®) en de TECOS-studie naar sitagliptine (Januvia®).

Een meta-analyse van de resultaten uit deze studies leverde de volgende uitkomsten op:

Uitkomst

Relatief Risico (RR)

95% betrouwbaarheidsinterval (95%BI)

Number Needed to Harm (NNH) per jaar

combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte

0,99

0,93 tot 1,06

 

cardiovasculaire sterfte

1,01

0,91 tot 1,21

 

niet-fataal myocardinfarct

0,98

0,89 tot 1,09

 

niet-fatale beroerte

1,00

0,86 tot 1,16

 

ziekenhuisopname voor hartfalen

1,12

1,00 tot 1,25

 

acute pancreatitis

1,79

1,13 tot 2,81*

1940

hypoglykemie

1,12

1,05 tot 1,20*

234

ernstige hypoglykemie

0,95

0,95 tot 1,38

 

pancreascarcinoom

0,55

0,29 tot 1,03

 

* significant

Een eis van de registratie-autoriteiten is dat de bovengrens van het 95% BI voor het RR maximaal 1,30 is. Indien hieraan wordt voldaan, houdt dat in dat met 95% zekerheid is te stellen dat het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen met DPP-4-remmers maximaal 30% hoger is dan met placebo.

Alle cardiovasculaire uitkomstmaten voldoen aan deze eis (zie tabel). De auteurs passen echter ook nog een ander statistisch model toe, waarbij het 95% BI voor hartfalen wel boven de 1,30 uitkomt. Daarmee zou het niet meer voldoen aan de eis van de registratie-autoriteiten. Er was bij de studies geen sprake van heterogeniteit, wat erop wijst dat het (niet-significante) verhoogde risico op hartfalen een klasse-effect van DPP-4-remmers betreft. Ook het verhoogde risico op pancreatitis lijkt een klasse-effect te zijn. Dit risico is verhoogd met 79%, wat neerkomt op 5,5 extra gevallen van pancreatitis op de 10.000 patiëntjaren.

De onderzoekers geven aan dat het cardiovasculaire veiligheidsprofiel van DPP-4-remmers gunstig lijkt, maar dat er wel sprake is van een verhoogd risico op pancreatitis, hypoglykemieën (maar niet ernstige hypoglykemieën) en mogelijk hartfalen.

 

Belang voor de praktijk

DPP-4-remmers hebben geen plaats in het medicamenteuze stappenplan voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 (DM2) volgens de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2013). De middelen lijken cardiovasculaire veilig, maar aan de andere kant is er geen beschermend effect op cardiovasculaire uitkomsten aangetoond, wat uiteindelijk wel het doel is van de behandeling van diabetes mellitus type 2. Daarnaast blijft er twijfel bestaan over een mogelijk verhoogd risico op hartfalen en verhogen deze middelen het risico op hypoglykemieën en pancreatitis. Alert zijn op deze bijwerkingen blijft daarom van belang.

 

Mogelijke belangenverstrengeling

Eén auteur heeft in een sturingscommissie voor de SAVOR TIMI-53-studie gezeten en vergoeding ontvangen voor lezingen en/of lidmaatschap van adviesraden van diverse farmaceutische bedrijven, waaronder bedrijven die registratiehouder zijn van DPP-4-remmers.

 

Bron

Abbas AS et al. Cardiovascular and non-cardiovascular safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibition: a meta-analysis of randomized controlled cardiovascular outcome trials. Diabetes Obes Metab. 2016 Mar;18(3):295-9.