Nieuw onderzoek

In het kort

SGLT-2-remmers zijn mogelijk geassocieerd met het ontstaan van euglykemische ketoacidose. Dit artikel beschrijft welke gevallen van ketoacidose bij gebruik van SGLT-2-remmers bekend zijn.

Dit nieuwsbericht is onderdeel van het dossier ketoacidose

 

Natrium-glucose-cotransporter 2-remmers (SGLT-2-remmers) lijken geassocieerd met ketose en als gevolg daarvan (euglykemische) ketoacidose. Dat is de conclusie uit literatuuronderzoek van Peters et al. Zowel de Amerikaanse als de Europese registratie-autoriteiten hebben onlangs gewaarschuwd voor het risico op ketoacidose na gebruik van SGLT-2-remmers (zie het dossier ketoacidose). In Nederland zijn de SGLT-2-remmers canagliflozine (Invokana®, Vokanamet®), dapagliflozine (Forxiga®, Xigduo®) en empagliflozine (Jardiance®) op de markt voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 (DM2).

 

Resultaten

De onderzoekers vonden in de literatuur 13 gevallen van ketose en euglykemische ketoacidose na gebruik van SGLT-2-remmers in negen patiënten. Zeven patiënten hadden diabetes mellitus type 1 (DM1) en twee patiënten hadden DM2. Bij drie patiënten was sprake van het opnieuw optreden van ketose na het herstarten van de SGLT-2-remmer (positieve rechallenge). Geen van de patiënten had eerder een ketoacidose meegemaakt. Beide DM-2-patiënten hadden een operatie ondergaan voorafgaand aan de ketose (12 uur en een week voorafgaand). Aangezien er geen sprake was van ernstige hyperglykemie, hadden de patiënten de insulinedosis niet zelfstandig verhoogd. Ook na ziekenhuisopname leidde de atypische presentatie zonder hyperglykemie tot vertraging in de diagnose en behandeling.

 

Conclusie

Normaliter treedt een ketoacidose op bij vrijwel een (absolute) insulinedeficiëntie en gaat een ketoacidose gepaard met een hyperglykemie (NIV, 2013).Het is niet precies bekend op welke manier SGLT-2-remmers bijdragen aan het ontstaan van euglykemische ketoacidose. SGLT-2-remmers stimuleren de glucose-uitscheiding met de urine en werken dus insuline-onafhankelijk. Peters et al. beschrijven de hypothese dat de verhoogde glucose-uitscheiding door SGLT-2-remmers de hyperglykemie maskeert. Daarnaast kunnen SGLT-2-remmers -via een onbekend mechanisme - de productie van glucagon stimuleren. Hyperglucagonemie kan bijdragen aan de productie van ketonen. Ook kunnen SGLT-2-remmers door hun diuretische werking de natrium- en vochtbalans beïnvloeden en dat kan de hypovolemische status van veel patiënten met ketoacidose verder verslechteren. Hypovolemie draagt daarnaast bij aan afgifte van glucagon, cortisol en adrenaline, wat weer invloed heeft op insulineresistentie, lipolyse en ketogenese. De auteurs roepen op tot terughoudend met het off-labelgebruik van SGLT-2-remmers bij DM1 en adviseren alert te zijn op euglykemische ketoacidose bij SGLT-2-remmers in het algemeen en in het bijzonder in de postoperatieve fase. 

 

Mogelijke belangenverstrengeling

Diverse auteurs hebben opgetreden als onderzoeker, consultant of spreker voor diverse farmaceutische bedrijven, waaronder registratiehouders van SGLT-2-remmers.

 

Belang voor de praktijk

SGLT-2-remmers zijn niet geregistreerd voor de behandeling van DM1. In de behandeling van DM2 hebben ze geen plaats volgens de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2013), mede vanwege de onbekende langetermijnveiligheid. Bij de introductie van nieuwe geneesmiddelen zijn niet alle bijwerkingen bekend en uit deze publicaties blijkt dat SGLT-2-remmers geassocieerd lijken te zijn met euglykemische ketoacidose. Het gevaar van euglykemische ketoacidose is dat door het niet aanwezig zijn van de kenmerkende hyperglykemie de diagnose vertraagd gesteld wordt en de behandeling laat op gang komt, met het risico op een fatale afloop.

 

Bron

Peters AL et al. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a potential complication of treatment with sodium-glucose cotransporter 2 inhibition. Diabetes Care. 2015 Jun 15.
Nederlandse Internisten Verenging (NIV). Richtlijn diabetes, module acute ontregeling (2013).