Empagliflozine en het risico op beroerte

Dit nieuwsbericht is onderdeel van het dossier cardiovasculaire effecten.

In de EMPA-REG OUTCOME-studie veroorzaakte natrium-glucose-cotransporter 2-remmer (SGLT-2-remmer) empagliflozine (Jardiance^®) een significante afname van sterfte, cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopnames door hartfalen, maar een niet-significante toename van het aantal beroertes ten opzichte van placebo (zie ook het nieuwsbericht van 21 december 2015). In sommige subgroepen - waaronder Europeanen - was er wel sprake van een significant verhoogd risico op beroerte. Imprialos et al. beschrijven dat de resultaten met betrekking tot beroerte een toevalsbevinding kunnen zijn, maar dat er ook een ander mechanisme aan ten grondslag kan liggen.

 

Beroertes in EMPA REG OUTCOME-studie

Waar in de EMPA-REG OUTCOME-studie een significante afname van sterfte, cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopnames door hartfalen werd gezien, was er sprake van een niet-significante toename van het aantal patiënten met een beroerte. Beroerte (fataal en niet-fataal) trad op bij 69 patiënten (3,0%) in de placebogroep tegenover 3,6 en 3,4% bij patiënten met empagliflozine 10 en 25 mg. De Hazard Ratio (HR) voor empagliflozine (beide doseringen) ten opzichte van placebo was 1,18; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI)=0,89 tot 1,56. Niet-fatale beroerte trad op bij 2,6; 3,3 en 3,1% bij de patiënten met respectievelijk placebo, empagliflozine 10 mg en empagliflozine 25 mg (HR=1,24; 95%BI=0,92 tot 1,67). Diverse meta-analyses - die veelal sterk beïnvloed zijn door de resultaten van de EMPA REG OUTCOME-studie - bevestigen het beeld van een (niet-significante) toename in het aantal beroertes bij gebruikers van SGLT-2-remmers. 

Subgroepanalyses van de EMPA-REG OUTCOME-studie tonen aan dat er bij bepaalde subgroepen wel een significant verhoogd risico optrad: onder andere bij patiënten < 65 jaar (HR=1,6; 95%BI=1,03 tot 2,49); Europeanen (HR=2,04; 95%BI=1,26 tot 3,29) en patiënten met een baseline HbA1c > 8,5% (HR=2,13; 95%BI=1,21 tot 3,74).

 

Toeval of niet?

Het risico op beroerte in de gehele populatie is niet significant verhoogd en kan een toevalsbevinding zijn. Opvallend daarbij is wel dat empagliflozine een gunstige invloed heeft op bekende risicofactoren voor beroerte: HbA1c, bloeddruk en gewicht. Met name verlaging van HbA1c en bloeddruk zijn in diverse studies  geassocieerd met een verlaagd risico op beroerte.

De auteurs zien in een stijging van de hematocrietwaarde - en daarmee de viscositeit van het bloed - een mogelijke factor die kan leiden tot een verhoogd risico op beroerte. Diverse studies, waaronder de EMPA-REG OUTCOME-studie, hebben als secundaire uitkomst vastgesteld dat de hematocrietwaarde kan stijgen bij gebruik van SGLT-2-remmers, mogelijk als gevolg van de diurese die SGLT-2-remmers veroorzaken. 

Er is weinig onderzoek gedaan naar het verband tussen hematocrietwaarde en cardiovasculaire uitkomsten. In een aantal observationele en cross-sectionele studies is wel een associatie tussen verhoogde hematocrietwaarde en een hoger risico op cardiovasculaire effecten - en specifiek beroerte - aangetoond.

 

Conclusie

Hoewel het risico op beroerte in de EMPA-REG OUTCOME-studie niet significant verhoogd was en het een toevalsbevinding kan zijn, pleiten de auteurs voor voorzichtigheid en meer onderzoek, met name omdat empagliflozine bekende risicofactoren voor beroerte juist positief beïnvloedt. Daarbij is de rol van de verhoogde hematocrietwaarde onvoldoende duidelijk en is er meer onderzoek nodig naar een mogelijk verband tussen verhoogd hematocrietwaarde en de kans op beroerte. De auteurs pleiten dan ook allereerst voor een analyse van de gegevens uit de EMPA-REG OUTCOME-studie, om vast te stellen of het risico op beroerte al dan niet samenhangt met de hematocrietwaarde.

 

Belang voor de praktijk

SGLT-2-remmers hebben geen plaats in het stappenplan voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 volgens de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2013), onder andere vanwege een gebrek aan gegevens over de lange termijn. De EMPA REG-OUTCOME-studie is het eerste langetermijnonderzoek naar een SGLT-2-remmer, en hoewel er (ten opzichte van placebo) een gunstig effect op mortaliteit aangetoond is, zijn er ook twijfels over een mogelijk verhoogd risico op beroerte. Zoals de auteurs aangeven, is het risico op beroerte niet significant beïnvloed in de EMPA-REG OUTCOME-studie. Het feit dat het risico bij Europeanen wel is verhoogd, de paradoxale bevindingen dat bekende risicofactoren voor beroerte (gewicht, HbA1c en bloeddruk) juist positief worden beïnvloed en de mogelijk rol van verhoogde hematocrietwaarde bij het ontstaan van beroertes, pleiten voor zorgvuldigheid in de interpretatie van het risico op beroerte en meer onderzoek hiernaar.

 

Belangenverstrengeling

Geen.

 

Bron

Imprialos KP et al. Stroke paradox with SGLT-2 inhibitors: a play of chance or a viscosity-mediated reality? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Nov 28.