SGLT-2-remmers en het risico op fracturen

Natrium-glucose-cotransporter 2-remmers (SGLT-2-remmers) geven mogelijk een verhoogd risico op fracturen. Dat beschrijven Taylor et al. in een commentaar in The Lancet Diabetes & Endocrinology.

 

Fracturen in klinische studies

In een klinische studie van 104 weken bij patiënten met matige nierfunctiestoornissen leidde het gebruik van dapagliflozine (Forxiga^®) tot botfracturen bij 9,4% (dapagliflozine 10 mg) en 6,0% (dapagliflozine 5 mg) van de patiënten, terwijl bij gebruik van placebo geen breuken optraden. In een gepoolde analyse van 8 klinische studies (gemiddelde duur 68 weken) met canagliflozine (Invokana^®) was het risico op fracturen grofweg met 30% verhoogd ten opzichte van placebo.

 

Mechanisme

Zie onderstaande afbeelding voor een schematisch overzicht van de mogelijke relatie tussen SGLT-2-remmers en fracturen. 

SGLT-2-remmers blokkeren de natrium-glucose-cotransporter 2 in de proximale tubuli in de nieren. Hierdoor neemt de uitscheiding van glucose toe en neemt de beschikbaarheid van natrium in de tubuli eveneens toe. Het verhoogde aanbod van natrium in de voorurine kan het cotransport van natrium/fosfaat stimuleren. Hierdoor neemt de serumconcentraties van fosfaat  toe. Verhoogde serumfosfaatconcentraties kunnen leiden tot verhoogde afgifte van parathyreoïdhormoon (PTH). Daarnaast leiden verhoogde fosfaatconcentraties mogelijk tot verhoogde afgifte van fibroblast growth factor 23 (FGF23) uit osteocyten, al is er discussie over dit laatste effect. PTH en FGF23 hebben tegenovergestelde effecten op de concentratie van 1,25-dihydroxyvitamine D (de werkzame vorm van vitamine D). PTH zorgt voor verhoogde concentraties en FGF23 voor verlaagde concentraties. Het precieze effect op de vitamine D-concentratie is daarom slecht te voorspellen. 

 

Klinische gegevens

In verschillende klinische studies is het effect van SGLT-2-remmers op PTH en 1,25-dihydroxyvitamine D en andere biomarkers voor botturnover vastgesteld. De resultaten hiervan zijn niet eenduidig en veelal zijn de betrouwbaarheidsintervallen groot. Er zijn aanwijzingen dat bij gebruik van canagliflozine de botturnover toeneemt. Voor dapagliflozine zijn gegevens gepubliceerd, waaruit blijkt dat het geen invloed heeft op biomarkers voor de botturnover.

 

Belang voor de praktijk

Zowel op grond van farmacologische mechanismen als op grond van de beschikbare gegevens uit klinische studies lijkt het waarschijnlijk dat SGLT-2-remmers invloed hebben op de botturnover en daarmee op het risico op fracturen. Het bewijs hiervoor is echter zwak en aangezien dit artikel een commentaar is, is de bewijskracht zeer beperkt. Alertheid op bijwerkingen bij nieuwe middelen blijft altijd geboden.

 

Mogelijke belangenverstrengeling

De eerste auteur is werknemer geweest van Bristol-Myers Squibb (BMS) en heeft momenteel aandelen in hetzelfde bedrijf. BMS is samen met AstraZeneca registratiehouder van dapagliflozine.

 

Bron

Taylor SI et al. Possible adverse effects of SGLT2 inhibitors on bone. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(1):8-10.