Empagliflozine superieur aan placebo op cardio-vasculaire uitkomsten

De natrium-glucose-cotransporter 2-remmer (SGLT-2-remmer) empagliflozine (Jardiance^®) bleek in de  EMPA-REG OUTCOME-studie superieur aan placebo wat betreft de gecombineerde uitkomstmaat van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. 

 

Beschrijving studie 

In de studie werden 7.020 patiënten geïncludeerd die gedurende een mediane periode van 2,6 jaar (mediane observatieperiode was 3,1 jaar) behandeld werden met empagliflozine 10 mg, empagliflozine 25 mg of placebo. De geïncludeerde patiënten hadden diabetes mellitus type 2 (DM2) en een cardiovasculaire aandoening. De primaire samengestelde uitkomstmaat bestond uit sterfte door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocard infarct en niet-fatale beroerte.

 

Resultaten

Cardiovasculaire uitkomsten 

Het primaire eindpunt trad op bij 10,5% van de patiënten met empagliflozine (gepoolde analyse 10 mg en 25 mg), versus 12,1% bij de placebogroep (hazard ratio (HR)=0,86; 95% betrouwbaarheidsinterval(BI)=0,74 tot 0,99; p<0,001 voor non-inferioriteit, p=0,04 voor superioriteit). Bij analyse van de afzonderlijke doses empagliflozine waren de verschillen ten opzichte van placebo niet significant voor de superioriteit:

• empagliflozine 10 mg: HR=0,85; 95%BI=0,72 tot 1,01; p=0,07 voor superioriteit
• empagliflozine 25 mg: HR=0,86; 95%BI=0,73 tot 1,02; p=0,09 voor superioriteit

Bij uitsplitsen van de primaire uitkomstmaat, bleken er voor de gepoolde analyse geen significante verschillen te zijn tussen empagliflozine en placebo wat betreft niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. De sterfte als gevolg van cardiovasculaire oorzaken was bij empagliflozine wel significant verlaagd ten opzichte van placebo: 3,7 versus 5,9%; HR=0,62; 95%BI=0,49 tot 0,77; p<0,001.  

De secundaire uitkomstmaat bestond uit het primaire eindpunt met daarbij ziekenhuisopname in verband met instabiele angina pectoris. Deze was niet significant voor superioriteit (wel voor non-inferioriteit). Andere uitkomsten die wel significant waren voor zowel non-inferioriteit als superioriteit, zijn ziekenhuisopname voor hartfalen (2,7 versus 4,1%; HR=0,65; 95%BI=0,50 tot 0,85; p=0,002) en sterfte door alle oorzaken (5,7 versus 8,3%; HR=0,68; 95%BI=0,57 tot 0,82; p<0,001).

 

HbA1c, gewicht en bloeddruk

Empagliflozine 10 mg verlaagde het HbA1c na 206 weken met gemiddeld 0,24% (2,64 mmol/mol) ten opzichte van de controlegroep, empagliflozine 25 mg met 0,36% (3,96 mmol/mol). Empagliflozine gaf een kleine afname van het lichaamsgewicht en bloeddruk, had geen effect op de hartslagfrequentie en verhoogde zowel het LDL- als HDL-cholesterol. De patiënten in de placebogroep gebruikten vaker extra bloedglucoseverlagende middelen (waaronder sulfonylureumderivaten en insuline), antihypertensiva en anticoagulantia. Er waren geen verschillen in het gebruik van cholesterolverlagers. 

 

Bijwerkingen 

Genitale infecties traden significant vaker op bij gebruik van empagliflozine (6,4 versus 1,8%, bij vrouwen 10,0 versus 2,6%). Urosepsis trad op bij 0,4% van de gebruikers van empagliflozine versus 0,1% bij placebo, de incidentie van urineweginfecties verschilde niet tussen beide groepen. Er waren geen verschillen tussen empagliflozine en placebo wat betreft bevestigde hypoglykemieën, acuut nierfalen, diabetische ketoacidose, trombo-embolische gebeurtenissen, botfracturen en effecten als gevolg van volumedepletie.

 

Discussie

De auteurs concluderen dat empagliflozine bij patiënten met een hoog risico voor cardiovasculaire gebeurtenissen een lager risico geeft op sterfte als gevolg van cardiovasculaire oorzaken dan placebo. Ook het risico op sterfte door alle oorzaken en ziekenhuisopname door hartfalen was verlaagd. Er was geen verschil op andere cardiovasculaire uitkomsten, zoals niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of ziekenhuisopname door angina pectoris. Empagliflozine is op deze eindpunten non-inferieur aan placebo. De auteurs geven aan dat deze resultaten aantonen dat 39 patiënten met bevestigde cardiovasculaire aandoeningen gedurende 3 jaar met empagliflozine in plaats van placebo behandeld moeten worden om 1 sterfgeval te voorkomen. Dit geldt echter alleen voor de patiënten met cardiovasculaire aandoeningen en de getallen kunnen niet geëxtrapoleerd worden naar andere patiëntgroepen. Het percentage patiënten dat de glykemische controle bereikte in deze studie was relatief laag.

 

Belang voor de praktijk

Deze studie is de eerste uitkomstenstudie die een positief effect laat zien van een nieuw bloedglucoseverlagend middel op cardiovasculaire uitkomsten. De beschreven effecten zijn alleen aangetoond bij DM2-patiënten met cardiovasculaire aandoening. Het is opvallend dat dit middel tegen DM2 geen effecten heeft op atherosclerotische aandoeningen (zoals myocardinfarcten). Sommige experts suggereren dat de studieperiode te kort is om een metabool effect aan te tonen, en dat de gunstige effecten op (cardiovasculaire) sterfte veroorzaakt worden door het diuretische effect van empagliflozine. Ze suggereren dat patiënten met mild hartfalen hierdoor mogelijk een lagere kans hebben om (plotseling) te overlijden. Verder onderzoek zal moeten aantonen of en hoe empagliflozine precies invloed heeft op cardiovasculaire uitkomsten.

 

Mogelijke belangenverstrengeling

Het onderzoek is gefinancierd door Boehringer Ingelheim en Eli Lilly, de registratiehouder van empagliflozine. Diverse auteurs hebben ook geld ontvangen van diverse farmaceutische bedrijven, waaronder Boehringer Ingelheim en Eli Lilly.

 

Bron

Zinman B et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17.