Cardiovasculaire veiligheid GLP1-agonist liraglutide

De glucagon-like peptide 1-agonist (GLP1-agonist) liraglutide (Victoza®) bleek in de  LEADER-studie superieur aan placebo wat betreft een gecombineerd eindpunt van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet fatale beroerte.

Beschrijving studie 

De studie includeerde 9.340 patiënten die gedurende een mediane periode van 3,5 jaar (mediane observatieperiode was 3,8 jaar) behandeld werden met liraglutide (gemiddeld 1,78 mg/dag) of placebo. De geïncludeerde patiënten hadden diabetes mellitus type 2 (DM2) en minimaal één cardiovasculaire aandoening (patiënten boven de 50 jaar) of een risicofactor voor een cardiovasculaire aandoening (patiënten boven de 60 jaar). De primaire samengestelde uitkomstmaat bestond uit sterfte door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocard infarct en niet-fatale beroerte. Het gemiddelde HbA1c bij de start van de studie was 72 mmol/mol. Patiënten in de liraglutidegroep gebruikten bij start van de studie significant vaker bètablokkers (56,7% van de patiënten versus 54%; p=0,008). Het gebruik van andere cardiovasculaire middelen op baseline was vergelijkbaar tussen beide groepen. Patiënten met placebo kregen in de loop van de studie significant vaker diuretica en statines voorgeschreven. Ook kregen patiënten in de placebogroep significant vaker een extra bloedglucoseverlagend middel, zoals sulfonylureumderivaten (SU-derivaten) of insuline. De studie is opgezet om non-inferioriteit aan te tonen van liraglutide op cardiovasculaire eindpunten ten opzichte van placebo. Er is sprake van non-inferioriteit als het volledige 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) van de hazard ratio (HR) voor het primaire eindpunt onder de 1,30 blijft.

Cardiovasculaire uitkomsten 

Het primaire eindpunt trad op bij 13,0% van de patiënten met liraglutide versus 14,9% bij de placebogroep (HR=0,87; 95% BI=0,78 tot 0,97; p<0,001 voor non-inferioriteit, p=0,01 voor superioriteit). Ook alle afzonderlijke gebeurtenissen uit het primaire eindpunt kwamen minder vaak voor bij liraglutide, hoewel dit bij niet-fataal myocard infarct en niet-fatale beroerte niet significant was.

Overige uitkomsten 

De gemiddelde HbA1c-verlaging in de liraglutidegroep was 0,4% (4,4 mmol/mol) (95%BI=0,34 tot 0,45) ten opzichte van placebo. Liraglutide verlaagde het lichaamsgewicht met 2,3 kg (95%BI=2,0 tot 2,5) in vergelijking met placebo en de systolische bloeddruk met 1,2 mmHg (95%BI=0,5 tot 1,9). Liraglutide verhoogde de diastolische bloeddruk met 0,6 mmHg (95%BI=0,2 tot 1,0) en de hartslagfrequentie met 3 slagen per minuut (95%BI=2,5 tot 3,4).

Gebruik van liraglutide leidde tot significant minder nefropathie (1,5 versus 1,9 gevallen per 100 geobserveerde patiëntjaren, HR=0,78; 95%BI=0,67 tot 0,92, p=0,003) en meer retinopathie (niet significant: 0,6 versus 0,5 gevallen per 100 patiëntjaren; HR= 1,15; 95%BI=0,87 tot 1,52; p=0.33).

Bijwerkingen

Patiënten met liraglutide stopten significant vaker met de studie in verband met bijwerkingen dan patiënten met placebo (9,5% van de patiënten versus 7,3%; p<0,001). Bijwerkingen die significant vaker optraden bij liraglutide en leidden tot voortijdig afbreken van de studie waren misselijkheid (1,6 versus 0,4%, p<0,001); braken (0,7 versus <0,1%, p<0,001), diarree (0,6 versus 0,1%; p<0,001), buikpijn (0,2 versus 0,1%; p=0,03); verminderde eetlust (0,2 versus <0,1%; p=0,002) en buikklachten (0,2 versus 0%; p=0,002). Qua ernstige bijwerkingen kwamen acute aandoeningen van de galwegen (3,1 versus 1,9%; p<0,001) en reacties op de injectieplaats (0,7 versus 0,3%; p=0,002) significant vaker voor bij liraglutide, 

Bij liraglutidegebruikers traden bevestigde hypoglykemieën op bij 43,7% van de patiënten, versus 45,6% bij placebogebruikers (p=0,06). Ernstige hypoglykemieën traden bij liraglutide minder vaak op dan bij placebo (2,4 versus 3,3%; p=0,02). Patiënten in de placebogroep gebruikten significant vaker insuline en SU-derivaten, wat het hogere risico op hypoglykemieën kan verklaren.

Het risico op pancreatitis en hartfalen was niet verhoogd. Wel trad er bij gebruik van liraglutide meer pancreascarcinoom op (0,3 versus 0,1%; p=0,06). Het vóórkomen van alle typen kanker verschilde niet tussen beide groepen.

Discussie

De auteurs concluderen dat liraglutide bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico een kleiner risico geeft op cardiovasculaire gebeurtenissen en sterfte dan placebo. Het number needed tot treat (NNT) is 66 gedurende 3 jaar voor de primaire uitkomstmaat. Om één overlijden te voorkomen moeten 98 patiënten gedurende 3 jaar met liraglutide in plaats van placebo behandeld worden. Aangezien de follow-up 3,5 tot 5 jaar besloeg, is niet bekend of de gunstige effecten ook op de langere termijn gelden. Ook is onbekend wat de effecten zijn bij een populatie diabetespatiënten met een lager risico (zonder cardiovasculaire risicofactoren en/of met een lager HbA1c als uitgangswaarde).

Belang voor de praktijk

GLP1-agonisten hebben geen plaats in het stappenplan voor de behandeling van DM2 volgens de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2013). Uit deze studie blijkt dat liraglutide veilig is op cardiovasculair gebied in de genoemde periode en bij de genoemde populatie in vergelijking met placebo.

De studie is niet opgezet om de effectiviteit van liraglutide te bepalen. Een probleem bij de interpretatie van de uitkomsten vormt het verschil in bereikte HbA1c-waarde. Bij placebogebruikers is de HbA1c-waarde aan het eind van de studie ruim 60 mmol/mol: 4,4 mmol/mol hoger dan bij liraglutidegebruikers. Volgens de NHG-Standaard zou een HbA1c van 60 mmol/mol alleen voor patiënten vanaf 70 jaar met langer dan 10 jaar DM2 tot tevredenheid stemmen; voor alle andere diabetespatiënten is de streefwaarde 58 of zelfs 53 mmol/mol. In deze studie lijkt er dus sprake van onderbehandeling in de placebogroep, ondanks dat de behandelend artsen van de deelnemers geïnstrueerd waren over het intensiveren van de behandeling bij het niet behalen van streefwaarden. Dat roept de vraag op wat deze studie precies aantoont: geeft liraglutide gunstige cardiovasculaire effecten; of zien we vooral een negatief cardiovasculair effect van onderbehandeling in de placebogroep? Onbekend is hoe het effect van liraglutide zich verhoudt tot andere behandelingen, zoals metformine, sulfonylureumderivaten (SU-derivaten) en insuline.

GLP1-agonisten zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op pancreatitis en pancreascarcinoom. Uit deze studie blijkt het risico op pancreatitis niet verhoogd, maar het numerieke verhoogde aantal gevallen van pancreascarcinoom geeft wel aanleiding voor meer onderzoek.

Zie voor meer informatie over nieuwe diabetesmiddelen en cardiovasculaire veiligheidsstudies de factcheck: Empagliflozine: verlaagd cardiovasculair risico bij diabeten?

Belangenverstrengeling

De studie is gefinancierd door Novo Nordisk, de fabrikant van liraglutide. De auteurs melden meerdere financiële belangen, onder andere met de fabrikant van liraglutide. 

Bron

Marso SP et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 13.