Discussie effect empagliflozine op cardiovasculaire sterfte

Dit nieuwsbericht is onderdeel van het dossier cardiovasculaire effecten

Everett et al. beschrijven in hoeverre de claim standhoudt dat natrium-glucose-cotransporter 2-remmer (SGLT-2-remmer) empagliflozine (Jardiance^®) de cardiovasculaire sterfte vermindert bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2). Deze claim - naar aanleiding van de EMPA-REG OUTCOME-studie - is besproken in een commissie van de Amerikaanse registratie-autoriteit Food and Drug Administration (FDA).

 

EMPA-REG OUTCOME-studie

De EMPA-REG OUTCOME-studie is een non-inferioriteitsstudie die opgezet was om de cardiovasculaire veiligheid van empagliflozine aan te tonen. De studie toonde aan dat empagliflozine niet alleen non-inferieur, maar ook superieur was ten opzichte van placebo wat betreft het gecombineerde primaire eindpunt van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) en een hoog cardiovasculair risico. De superioriteit werd met name veroorzaakt door een afname van cardiovasculaire sterfte van 38% (absoluut risico 3,7% bij empagliflozine versus 5,9% bij placebo op basis van 309 sterfgevallen in totaal). Naar aanleiding van de resultaten van deze studie heeft de fabrikant van empagliflozine de Amerikaanse registratie-autoriteit - de Food and Drug Administration (FDA) - gevraagd of ze de claim mogen opvoeren dat empagliflozine de cardiovasculaire mortaliteit vermindert. Meer informatie over deze studie staat in het nieuwsbericht Empagliflozine superieur aan placebo op cardiovasculaire uitkomsten.

 

Discussie

De commissie van de FDA was eensgezind in het oordeel dat de EMPA-REG OUCOME-studie aantoont dat empagliflozine cardiovasculair veilig is. Er was echter geen consensus over de claim dat empagliflozine de cardiovasculaire mortaliteit vermindert.

Tegenstanders van de claim voerden de volgende argumenten aan:

• Er is onduidelijkheid over veranderingen in het studieprotocol, definitie van eindpunten en het analyseplan gedurende de studie.
• Er is sprake van een zwakke significantie op het primaire eindpunt (p=0,038).
• Het is onbekend welk mechanisme ten grondslag ligt aan het effect op cardiovasculaire mortaliteit.
• Het effect is alleen in deze studie aangetoond, er zijn geen precedenten.
• Bij een groot deel van de sterfgevallen die als cardiovasculaire sterfte zijn aangemerkt, is de doodsoorzaak niet duidelijk.  Deze sterfgevallen zijn mogelijk onterecht geclassificeerd als 'cardiovasculaire sterfte'.
• Door de focus op slechts één van de onderdelen van het primaire eindpunt, worden andere onderdelen waarop empagliflozine geen of een negatief effect had,  genegeerd.

Andere argumenten vóór de claim waren:

• Cardiovasculaire sterfte is een belangrijk eindpunt.
• De classificatie van cardiovasculaire sterfte is minder foutgevoelig dan bij andere klinische eindpunten, zoals myocardinfarct.  
• Het effect op cardiovasculaire sterfte is een statistisch robuust effect, gebaseerd op een grote studiepopulatie.
• Het gevonden effect is grotendeels vergelijkbaar tussen de verschillende doseringen en subgroepen, wat de validiteit van de resultaten versterkt.
• Ook na exclusie van de sterfgevallen met onduidelijke oorzaak, blijft het effect op cardiovasculaire mortaliteit significant.

Everett et al. concludeert dat er meer klinische studies nodig zijn om duidelijk te krijgen wat het effect op cardiovasculaire mortaliteit van SGLT-2-remmers is.

 

Belang voor de praktijk

SGLT-2-remmers hebben geen plaats in de behandeling van diabetes mellitus type 2 (DM2) in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2013). De EMPA-REG OUTCOME studie is de enige klinische studie die een effect aantoont van SGLT-2-remmers op harde klinische uitkomsten. Deze resultaten gelden alleen voor hoog-risico-patiënten: patiënten met DM2 en een bestaande cardiovasculaire aandoening. Vanwege de non-inferioriteitsopzet van de studie is het lastig de effectiviteitsgegevens te bepalen, wat ook blijkt uit de verdeeldheid binnen de FDA. Meer studies zijn nodig om te bepalen wat het effect is van SGLT-2-remmers op cardiovasculaire uitkomsten.

 

Belangenverstrengeling

De auteurs melden geen belangenverstrengeling.

 

Bron

Everett BM et al. Finding efficacy in a safety trial: empagliflozin and cardiovascular death. Circulation. 2016;134(10):773-5.