Minder amputaties met rivaroxaban?

Beschrijving studie

De stelling is gebaseerd op de COMPASS-studie. Deze dubbelblinde, gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie bij 27.395 patiënten met coronaire hartziekten of PAV vergeleek rivaroxaban, met of zonder acetylsalicylzuur, met alleen acetylsalicylzuur. Het primaire eindpunt was een combinatie van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct en beroerte. De studie werd voortijdig beëindigd vanwege het overtuigende verschil in het primaire eindpunt tussen de combinatietherapie en acetylsalicylzuur monotherapie (respectievelijk 4,1% versus 5,4% van de patiënten) (Eikelboom, 2017).

Het primaire eindpunt van de studie was dus niet het effect op amputaties. Daarom is de claim gebaseerd op de bevindingen bij een subgroep van 7.470 patiënten met PAV. Deze groep bestond uit patiënten met

• symptomatisch PAV (55%)
• voorgaande revascularisatie van de arteria carotis of een carotisstenose ≥ 50% (26%)
• een coronaire hartziekte in combinatie met een enkel-arm index < 0,9 (19%)

De mediane behandelduur was 21 maanden (Anand, 2018).

Wat zijn de belangrijkste resultaten?

Met betrekking tot amputaties maakt de COMPASS-studie onderscheid tussen vasculaire amputaties en grote amputaties. Vasculaire amputaties omvatten alle amputaties veroorzaakt door een probleem in de bloedvoorziening van het been. Grote amputaties betreffen alleen de amputaties boven de voorvoet.

Elf van de 2.492 patiënten met rivaroxaban/acetylsalicylzuur en 28 van de 2.504 patiënten met alleen acetylsalicylzuur ondergingen een vasculaire amputatie (HR=0,40; 95%BI=0,20 tot 0,79; NNT=148). Voor de grote amputaties waren dit respectievelijk 5 en 17 patiënten (HR=0,30; 95%BI=0,11 tot 0,80; NNT=209). Van de 2.474 patiënten met alleen rivaroxaban ondergingen er 17 een vasculaire amputatie (HR=0,61; 95%BI=0,33 tot 1,11) en 8 een grote amputatie (HR=0,46; 95%BI=0,20 tot 1,08).

Patiënten met rivaroxaban in combinatie met acetylsalicylzuur hadden vaker een grote bloeding. Grote bloedingen omvatten fatale bloedingen, symptomatische bloedingen in een kritisch orgaan, bloedingen waarvoor een ziekenhuisopname of een consult op de spoedeisende hulp noodzakelijk is of bloedingen in een operatiegebied leidend tot heroperatie. Grote bloedingen kwamen voor bij 48 patiënten met acetylsalicylzuur, bij 77 patiënten met rivaroxaban/acetylsalicylzuur (HR=1,61; 95%BI=1,12 tot 2,31; NNH=85) en bij 79 patiënten met rivaroxaban (HR=1,68; 95%BI=1,17 tot 2,40; NNH=78).

Betekenis voor de praktijk

De studie vond een afname van vasculaire amputaties voor de behandeling met rivaroxaban/ acetylsalicylzuur ten opzichte van behandeling met alleen acetylsalicylzuur. De absolute risicoreductie is echter slechts 0,6% over een mediane behandelperiode van 21 maanden. Dat betekent dat 148 patiënten met PAV gedurende 21 maanden behandeld moeten worden met rivaroxaban/acetylsalicylzuur in plaats van met alleen acetylsalicylzuur om één extra amputatie te voorkomen. Het NNT voor amputaties op een niveau hoger dan de voorvoet is 209. Voor de behandeling met alleen rivaroxaban vonden de onderzoekers helemaal geen effect op het aantal amputaties ten opzichte van alleen acetylsalicylzuur.

Gebruik van anticoagulantia gaat gepaard met een verhoogd risico op bloedingen. Dit was ook het geval in de COMPASS-studie. Grote bloedingen traden op bij 3% van de patiënten in de groepen met rivaroxaban/acetylsalicylzuur of met uitsluitend rivaroxaban en bij 2% van de patiënten met alleen acetylsalicylzuur. Het NNH is 85 voor rivaroxaban/acetylsalicylzuur ten opzichte van alleen acetylsalicylzuur. Dat betekent dat van elke 85 patiënten die 21 maanden behandeld worden met rivaroxaban/acetylsalicylzuur er 1 extra een grote bloeding krijgt.

Chronisch obstructief arterieel vaatlijden is in het algemeen weinig progressief. 15% van de patiënten ontwikkelt op termijn kritieke ischemie en 2% ondergaat een amputatie binnen 10 jaar na het stellen van de diagnose (NHG, 2014). De behandelduur in de studie, mediaan 21 maanden, was dan ook betrekkelijk kort om een duidelijk effect op het voorkómen van amputaties te kunnen verwachten. Dat roept de vraag op of er een andere verklaring is voor de gevonden verschillen.

Om mee te mogen doen aan de studie moesten patiënten minimaal één van de volgende kenmerken hebben:

• een aortofemorale bypass of bypass van een ledemaat
• een percutane transluminale angioplastiek van de iliacale of infrainguinale arterie of van het been
• een been- of voetamputatie
• claudicatio intermittens met een enkel-arm-index < 0,9 en/of een perifere arteriële stenose ≥ 50%

Dat betekent dat de studie zich richt op een doelgroep met een hoger risico op amputaties dan in de algemene populatie van patiënten met PAV. Het effect van de behandeling zal daardoor in de totale populatie van patiënten met PAV naar verwachting geringer zijn dan in de studie. Bovendien valt of staat de effectiviteit van een geneesmiddel met een goede therapietrouw. De therapietrouw is in klinische studies in het algemeen aanzienlijk hoger dan in de dagelijkse praktijk. Ook dit heeft invloed op de haalbaarheid van het gevonden effect in de dagelijkse praktijk.

Richtlijnen

Rivaroxaban en andere anticoagulantia hebben volgens diverse richtlijnen geen plaats bij de behandeling van PAV (AHA/ACC, 2017; NHG, 2014). De ESC beveelt chronisch gebruik van anticoagulantia alleen aan bij comorbiditeit en, in combinatie met een plaatjesremmer, na een recente revascularisatie (ESC, 2018).

• Anand SS et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2018;391(10117):219-229.
• Eikelboom JW et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 377:1319-1330.
• Gerhard-Herman MD et al. 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2017;135(12): e686-e725.
• NHG. NHG-Standaard Perifeer arterieel vaatlijden. Utrecht: NHG, 2014.
• The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). 2017 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral arterial diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). European Heart Journal 2018;39(9): 763–816.