Medicijngroep

  • SGLT2-remmers zijn geregistreerd voor volwassenen met DM2.
  • Dapagliflozine veroorzaakt niet meer cardiovasculaire complicaties dan placebo. Het aantal cardiovasculaire complicaties is bij canagliflozine en empagliflozine significant lager dan bij placebo. 
  • SGLT2-remmers verlagen het HbA1c met ongeveer 7 tot 9 mmol/mol.
  • SGLT2-remmers veroorzaken geen hypoglykemieën.
  • De langetermijnveiligheid van SGLT2-remmers is onbekend: ze veroorzaken mogelijk een verhoogd risico op ketoacidose, amputaties van onderste ledematen en fracturen.
  • SGLT2-remmers kosten ongeveer € 570 per jaar.

Indicatie

SGLT2-remmers zijn geregistreerd voor volwassenen met DM2. SGLT2-remmers zijn geregistreerd:

  • voor monotherapie als metformine niet in aanmerking komt
  • voor combinatie met bloedglucoseverlagende middelen (SmPC's)

Effectiviteit

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit (NHG, 2018).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Canagliflozine en empagliflozine hebben een positief effect op macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo. Canagliflozine vertraagt ook de progressie van albuminurie ten opzichte van placebo (Neal, 2017; Zinman, 2015). De effecten op andere microvasculaire complicaties zijn niet bekend.

Dapagliflozine voorkomt geen macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo (Wiviott, 2018). Het effect op microvasculaire complicaties is niet bekend.

De studies waarin het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit is onderzocht waren primair opgezet om de cardiovasculaire veiligheid van SGLT2-remmers te onderzoeken. Meer over deze studies staat daarom onder het kopje 'veiligheid'.

Wat is het effect op het HbA1c?

SGLT2-remmers verlagen het HbA1c met ongeveer 7 tot 9 mmol/mol ten opzichte van placebo. Dit effect is kleiner dan van metformine of SU-derivaten (11 mmol/mol) en insuline (> 18 mmol/mol). Bij insuline is het mogelijk de dosering op te titreren tot de gewenste HbA1c-daling is bereikt (NHG, 2018).

Veiligheid

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

  • Ketoacidose. SGLT2-remmers geven mogelijk een verhoogd risico op ketoacidose. In sommige gevallen gaat het om ketoacidose zonder sterk verhoogde bloedglucosewaarden (euglykemische ketoacidose). Dit bemoeilijkt de diagnose (SmPC's).
  • Amputaties. In de CANVAS- en CANVAS-R-studie hadden patiënten met canagliflozine vaker amputaties van onderste ledematen nodig dan patiënten met placebo. Het ging vooral om amputaties van tenen (Neal, 2017). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over amputaties.
  • Fracturen. SGLT2-remmers verhogen mogelijk de kans op fracturen. In de CANVAS- en CANVAS-R-studie hadden patiënten met canagliflozine vaker fracturen dan patiënten met placebo (Neal, 2017).
Wat is de cardiovasculaire veiligheid?

Canagliflozine, dapagliflozine en empagliflozine geven bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo. De cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij canagliflozine en empagliflozine is significant lager dan bij placebo. Dit is onderzocht in 3 studies:

  • CANVAS- en CANVAS-R-studie naar canagliflozine (Neal, 2017)
  • DECLARE-TIMI 53-studie naar dapagliflozine (Wiviott, 2018)
  • EMPA-REG OUTCOME-studie naar empagliflozine (Zinman, 2015)

In deze studies bestonden cardiovasculaire complicaties uit cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Alle studies zijn alleen uitgevoerd bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van SGLT2-remmers? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten.

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van SGLT2-remmers zijn genitale infecties, zoals vaginale candidiasis, vulvovaginitis, balanitis en andere genitale infecties. Afhankelijk van de SGLT2-remmer komen genitale infecties bij 1 tot 10% of meer dan 10% van de patiënten voor. Bijwerkingen die bij 1 tot 10% van de patiënten voorkomen, zijn urineweginfecties, polyurie/pollakisurie en bijwerkingen als gevolg van volumedepletie, zoals duizeligheid, hypotensie en uitdroging (SmPC's).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

SGLT2-remmers veroorzaken zelf geen hypoglykemieën, omdat ze geen effect hebben op de insuline-afgifte. Gebruikt de patiënt een SGLT2-remmer in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter. Van de patiënten met SGLT2-remmers en een SU-derivaat of insuline krijgt meer dan 10% een hypoglykemie (SmPC's).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

SGLT2-remmers verlagen het lichaamsgewicht met ongeveer 1,5 tot 3 kg ten opzichte van placebo. Waarschijnlijk is het grootste deel verlies van vetmassa. Een kleine deel is vochtverlies als gevolg van toegenomen diurese (SmPC's).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

SGLT2-remmers geven een risico op volumedepletie en daarmee bloeddrukdaling. Voorschrijvers moeten daarom voorzichtig zijn met SGLT2-remmers bij patiënten voor wie bloeddrukdaling mogelijk risicovol is. Dit zijn bijvoorbeeld:

  • patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen
  • patiënten met antihypertensiva en een geschiedenis van hypotensie
  • patiënten met diuretica
  • ouderen (SmPC's).

SGLT2-remmers verhogen mogelijk de kans op ketoacidose. Voorschrijvers moeten daarom voorzichtig zijn met SGLT2-remmers bij patiënten met een verhoogd risico op ketoacidose:

  • patiënten met een lage bètacelfunctiereserve (bijvoorbeeld patiënten met lage C-peptide, LADA of voorgeschiedenis van pancreatitis)
  • patiënten met aandoeningen die leiden tot beperkte voedselinname of ernstige uitdroging
  • patiënten met verlaagde insulinedosering
  • patiënten met verhoogde insulinebehoefte als gevolg van een acute aandoening, operatie of alcoholmisbruik (SmPC's).

Patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis voor een grote chirurgische ingreep of ernstige acute aandoening moeten tijdelijk stoppen met SGLT2-remmers (SmPC's).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Bij patiënten met verminderde nierfunctie (geschatte creatinineklaring < 50 ml/min) worden SGLT2-remmers afgeraden. Bij een verminderde nierfunctie is het risico op bijwerkingen groter. Ook zijn SGLT2-remmers minder werkzaam (KNMP, 2018).

Richtlijnen

Welke plaats hebben SGLT2-remmers in de NHG-richtlijn?

SGLT2-remmers hebben geen plaats in het medicamenteuze stappenplan in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018). De standaard geeft de voorkeur aan metformine, SU-derivaten (bij voorkeur gliclazide) en (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline). Vanwege onduidelijkheden over de langetermijnveiligheid beveelt de standaard SGLT2-remmers niet aan (NHG, 2018).

Welke plaats hebben SGLT2-remmers in de NIV-richtlijn?

De NIV-richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van SGLT2-remmers bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist.

Bij patiënten met HbA1c > 15 mmol/mol boven de streefwaarde ondanks metformine (en SU-derivaat) en eenmaal daags (basaal) insuline heeft intensiveren van de insulinebehandeling de voorkeur boven SGLT2-remmers. Intensiveren van de insulinebehandeling heeft ook de voorkeur bij:

  • eGFR < 60 ml/min
  • recidiverende genitale (mycotische) infecties
  • alcoholisme
  • ondervoeding (NIV, 2018)

Bij andere patiënten kan de arts een proefbehandeling met een SGLT2-remmer overwegen. De richtlijn adviseert geen SGLT2-remmers voor te schrijven aan patiënten met een amputatie in de voorgeschiedenis of symptomatisch perifeer vaatlijden (NIV, 2018).

Bij patiënten die ondanks meermaal daags insulinetherapie onvoldoende glykemische controle hebben, is in sommige gevallen een proefbehandeling met SGLT2-remmers mogelijk. Een voorwaarde is dat het HbA1c > 10 mmol/mol boven de streefwaarde blijft, ondanks optimale titratie van insuline. SGLT2-remmers hebben geen plaats bij:

  • eGFR < 60 ml/min
  • recidiverende genitale (mycotische) infecties
  • alcoholisme
  • ondervoeding
  • amputatie in de voorgeschiedenis
  • symptomatisch perifeer vaatlijden (NIV, 2018)
Welke plaats hebben SGLT2-remmers in de NIV-richtlijn voor DM2 bij ouderen?

De NIV-richtlijn Natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT2)-remmers bij de behandeling van ouderen met diabetes mellitus type 2 (DM2) (2018) adviseert SGLT2-remmers niet als standaardbehandeling bij 70-plussers. Alleen in individuele gevallen kan de arts een SGLT2-remmer overwegen. SGLT2-remmers hebben in ieder geval geen plaats bij:

  • eGFR < 60 ml/min
  • een duidelijk verhoogd risico op volumedepletie en bijwerkingen daarvan (bijvoorbeeld gebruik lisdiuretica of andere risicofactoren voor intravasculaire ondervulling)
  • bekende orthostatische klachten en/of een verhoogd valrisico
  • recidiverende genitale schimmelinfecties in de voorgeschiedenis (NIV, 2018).

Als de arts een SGLT2-remmer kiest, geeft de richtlijn de voorkeur aan dapagliflozine of empagliflozine boven canagliflozine. Dit is gebaseerd op het mogelijk verhoogde risico op fracturen en amputaties bij canagliflozine (NIV, 2018).

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

SGLT2-remmers kosten ongeveer € 570 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:

  • metformine kost ongeveer € 5 tot 30 per jaar
  • gliclazide kost ongeveer € 8 tot 60 per jaar
  • NPH-insuline kost ongeveer € 70 per jaar voor 10 eenheden per dag (Medicijnkosten, 2018).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Niet alle patiënten krijgen SGLT2-remmers vergoed. De vergoeding geldt alleen voor

  • patiënten met metformine die geen SU-derivaat kunnen gebruiken
  • patiënten met een SU-derivaat die geen metformine kunnen gebruiken (dit geldt alleen voor canagliflozine en dapagliflozine, empagliflozine wordt voor deze groep niet vergoed)
  • patiënten met metformine en een SU-derivaat (VWS, 2018)

Patiënten met insuline krijgen SGLT2-remmers niet vergoed. In het verleden hadden de fabrikanten van dapagliflozine en empagliflozine een terugbetaalregeling voor patiënten met insuline. Deze is per september 2018 vervallen. Patiënten die vóór 1 september 2018 al dapagliflozine gebruikten, kunnen tot 1 december 2018 gebruik blijven maken van de terugbetaalregeling. Patiënten met empagliflozine kunnen tot 1 januari 2020 gebruik blijven maken van de terugbetaalregeling als zij voor 15 september 2018 gestart waren met empagliflozine (TBR, 2018; HEVO Consult, 2018).

Aandachtspunten bij gebruik

SGLT2-remmers zijn alleen als tablet beschikbaar voor oraal gebruik. Patiënten kunnen SGLT2-remmers elk moment van de dag innemen (SmPC's).

Als patiënten SGLT2-remmers combineren met een SU-derivaat of insuline, kan het nodig zijn de dosis van het SU-derivaat of insuline te verlagen. Dit verlaagt de kans op hypoglykemieën (SmPC's).

Het advies is bij patiënten met SGLT2-remmers de nierfunctie te monitoren:

  • voorafgaand aan de behandeling
  • tijdens de behandeling (minimaal jaarlijks)
  • als de nierfunctie afneemt en de waarde van 60 ml/min nadert (twee- tot viermaal per jaar)
  • als de patiënt start met een nieuw geneesmiddel dat mogelijk een negatieve invloed heeft op de nierfunctie (SmPC's).

Werkingsmechanisme

SGLT2-remmers blokkeren de natrium-glucose-cotransporter 2 in de nieren. Deze transporter transporteert glucose uit de voorurine terug naar het bloed. Blokkade van deze transporter leidt tot meer glucose-excretie met de urine en daling van de bloedglucosespiegel (SmPC's).

Toekomstige ontwikkelingen

  • SGLT2-remmer ertugliflozine is wel geregistreerd, maar niet op de markt in Nederland. Hetzelfde geldt voor de combinatiepreparaten saxagliptine/dapagliflozine en empagliflozine/linagliptine. Deze middelen komen mogelijk in de toekomst in Nederland op de markt.

Kosten

In onderstaande tabel staan de kosten voor de SGLT2-remmers voor 1 jaar. De kosten gaan uit van de laagste onderhoudsdosering.

SGLT2-remmer
Kosten (€)
Canagliflozine (Invokana®)
eenmaal daags 100 mg
567,45
Dapagliflozine (Forxiga®
eenmaal daags 10 mg
568,70
Empagliflozine (Jardiance®
eenmaal daags 10 mg
574,03


Metformine kost per jaar € 5,25 (500 mg/dag) tot € 30,38 (3000 mg/dag).

De prijs van gliclazide per jaar is afhankelijk van het tablet en de dosering:

  • Gliclazide 30 mg kost € 13,58 (1 tablet per dag) tot € 61,13 (4 tabletten per dag).
  • Gliclazide 60 mg kost € 64,35 (1 tablet per dag) tot € 128,71 (2 tabletten per dag). Twee tabletten van 60 mg zijn dus ongeveer 2 keer zo duur als 4 tabletten van 30 mg. 
  • Gliclazide 80 mg kost € 10,62 (eenmaal per dag) tot € 44,08 (driemaal per dag).

NPH-insuline kost per jaar € 67,52 (patronen) tot € 71,62 (wegwerpspuit) voor 10 eenheden per dag.

Verantwoording

De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.medicijnkosten.nl. De kosten zijn berekend voor 365 dagen. De kosten zijn inclusief BTW (6%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van november 2018.

Cardiovasculaire effecten

Welke cardiovasculaire veiligheidsstudies zijn er?

Fabrikanten van nieuwe bloedglucoseverlagende middelen moeten studies uitvoeren naar de cardiovasculaire veiligheid. Deze eis van de registratieautoriteiten is ontstaan na het intrekken van de registratie van het bloedglucoseverlagende middel rosiglitazon (Avandia®) vanwege een toename van cardiovasculaire complicaties. Er zijn voor alle 3 de SGLT2-remmers cardiovasculaire veiligheidsstudies gepubliceerd:

  • CANVAS- en CANVAS-R-studie naar canagliflozine (Neal, 2017)
  • DECLARE-TIMI 53-studie naar dapagliflozine (Wiviott, 2018)
  • EMPA-REG OUTCOME-studie naar empagliflozine (Zinman, 2015)
Hoe zijn de studies opgezet?

Het primaire doel van de cardiovasculaire veiligheidsstudies is aantonen dat de SGLT2-remmers non-inferieur zijn aan placebo wat betreft cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Non-inferieur betekent hier dat de SGLT2-remmer niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan placebo. Is de SGLT2-remmer non-inferieur aan placebo? Dan kijken onderzoekers vaak ook of het middel superieur is. Dit moeten zij wel vooraf in de studieprotocollen opnemen. Superieur betekent in dit geval dat de SGLT2-remmer minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan placebo. De studies zijn uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

Aan de CANVAS- en CANVAS-R-studie naar canagliflozine deden 10.142 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of minimaal 2 risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen. De mediane follow-up was 2,4 jaar (Neal, 2017).

Aan de DECLARE-TIMI 53-studie naar dapagliflozine deden 17.160 patiënten mee. De patiënten hadden een atherosclerotische aandoening in de voorgeschiedenis, of meerdere risicofactoren voor atherosclerotische aandoeningen. De mediane follow-up was 4,2 jaar (Wiviott, 2018).

Aan de EMPA-REG OUTCOME-studie naar empagliflozine deden 7.020 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis. De mediane follow-up was 3,1 jaar (Zinman, 2015).

Wat zijn de effecten op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit?

De onderzochte SGLT2-remmers waren non-inferieur aan placebo en dus cardiovasculair veilig. Canagliflozine en empagliflozine waren ook superieur aan placebo en veroorzaakten dus minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo.

In de CANVAS- en CANVAS-R-studie naar canagliflozine was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 26,9 patiënten per 1.000 patiëntjaren met canagliflozine en bij 31,5 patiënten per 1.000 patiëntjaren met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,86; 95%BI=0,75 tot 0,97. Het NNT was 224 gedurende 2,4 jaar. Dit betekent dat 224 mensen 2,4 jaar lang behandeld moeten worden met canagliflozine in plaats van placebo om 1 geval van sterfte door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen (Neal, 2017).

De DECLARE-TIMI 53-studie naar dapagliflozine had 2 primaire eindpunten. Het eerste primaire eindpunt was een combinatie van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct en beroerte. Dit eindpunt trad op bij 8,8% van de patiënten met dapagliflozine en 9,5% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,93; 95%BI=0,84 tot 1,03 (Wiviott, 2018). Het tweede primaire eindpunt staat beschreven bij ' Wat zijn de effecten op andere cardiovasculaire uitkomsten?'.  

In de EMPA-REG OUTCOME-studie naar empagliflozine was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 10,5% van de patiënten met empagliflozine en 12,1% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,86; 95,02%BI=0,74 tot 0,99. Het NNT was 63 gedurende 3,1 jaar. Dit betekent dat 63 mensen 3,1 jaar lang behandeld moeten worden met empagliflozine in plaats van placebo om 1 geval van sterfte door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen (Zinman, 2015).

In deze tabel vindt u een overzicht van de kenmerken en resultaten van de studies.

 

CANVAS- en CANVAS-R-studie

DECLARE-TIMI 53-studie

EMPA-REG OUTCOME-studie

Onderzochte SGLT2-remmer

canagliflozine

dapagliflozine

empagliflozine

Aantal patiënten

10.142

17.160

7.020

Mediane follow-up (observatie)

2,4 jaar

4,2 jaar

3,1 jaar

Kenmerken patiënten

cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of minimaal twee risicofactoren hiervoor

atherosclerotische aandoening in de voorgeschiedenis of meerdere risicofactoren voor atherosclerotische aandoeningen

cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis

Samenstelling primair eindpunt

combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • niet-fataal myocardinfarct
  • niet-fatale beroerte

combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • myocardinfarct
  • beroerte

combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • niet-fataal myocardinfarct
  • niet-fatale beroerte
Primair eindpunt bij SGLT2-remmer

26,9 patiënten/1.000 patiëntjaren 

756/8.582 patiënten (8,8%)

490/4.687 patiënten
(10,5%)

Primair eindpunt bij placebo

31,5 patiënten/1.000 patiëntjaren 

803/8.578 patiënten
(9,4%)

282/2.333 patiënten
(12,1%)

HR
(95%BI)

0,86
(0,75 tot 0,97)

0,93
(0,84 tot 1,03)

0,86
(0,74 tot 0,99)*

Non-inferieur?

ja

ja

ja

Superieur?

ja (NNT=224 gedurende 2,4 jaar)

nee

ja (NNT=63 gedurende 3,1 jaar)

* het betreft hier het 95,02% betrouwbaarheidsinterval.

Wat zijn de effecten op andere cardiovasculaire uitkomsten?

De onderzoekers van de CANVAS- en CANVAS-R-studie keken ook naar de verschillende cardiovasculaire uitkomsten afzonderlijk. Er was geen significant effect op cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte afzonderlijk. Canagliflozine veroorzaakte wel minder ziekenhuisopnames voor hartfalen. Vanwege de vooraf gedefinieerde manier van statistisch testen, mochten de onderzoekers het verschil in ziekenhuisopnames door hartfalen echter niet als significant beschouwen (Neal, 2017). 

In de DECLARE-TIMI 53-studie was het tweede primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopnames door hartfalen. Dit eindpunt trad op bij 4,9% van de patiënten met dapagliflozine en 5,8% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,83; 95%BI=0,73 tot 0,95. De significantie was een gevolg van het effect op ziekenhuisopnames door hartfalen. De cardiovasculaire sterfte was niet significant verschillend:

  • Ziekenhuisopnames door hartfalen: 2,5 versus 3,3%; HR=0,73; 95%BI=0,61 tot 0,88. NNT=125.
  • Cardiovasculaire sterfte: 2,9 versus 2,9%; HR=0,98; 95%BI=0,82 tot 1,17 (Wiviott, 2018).

In de EMPA-REG OUTCOME-studie waren er geen significante verschillen tussen empagliflozine en placebo in niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Wel veroorzaakt empagliflozine significant minder cardiovasculaire sterfte dan placebo. Ook de totale sterfte en het risico op ziekenhuisopnames door hartfalen waren significant verlaagd:

  • Cardiovasculaire sterfte: 3,7 versus 5,9%; HR=0,62; 95%BI=0,49 tot 0,77. NNT=46.
  • Totale sterfte: 5,7 versus 8,3%; HR=0,68; 95%BI=0,57 tot 0,82. NNT=39.
  • Ziekenhuisopnames door hartfalen: 2,7 versus 4,1%; HR=0,65; 95%BI=0,50 tot 0,85. NNT=72 (Zinman, 2015).
Wat zijn de effecten op beroerte?

In de EMPA-REG OUTCOME-studie veroorzaakte empagliflozine meer beroertes dan placebo. Het verschil was niet significant: 3,5 versus 3,0%; HR=1,18; 95%BI=0,89 tot 1,56. Het verschil kwam met name door 18 patiënten met empagliflozine die een beroerte kregen minimaal 90 dagen na het innemen van de laatste dosis in de studieperiode. Bij placebo ging dit om 3 patiënten (Zinman, 2017).

Subgroep-analyses van de EMPA-REG OUTCOME-studie tonen aan dat er bij bepaalde subgroepen wel een significant verhoogd risico op beroerte was. Dit gold onder andere bij:

  • Patiënten < 65 jaar (HR=1,6; 95%BI=1,03 tot 2,49).
  • Europeanen (HR=2,04; 95%BI=1,26 tot 3,29).
  • Patiënten met een baseline HbA1c > 69 mmol/mol (HR=2,13; 95%BI=1,21 tot 3,74) (Imprialos, 2016).

In de DECLARE-TIMI 53-studie was het aantal beroertes vergelijkbaar tussen dapagliflozine en placebo (Wiviott, 2018). In de CANVAS- en CANVAS-R-studie was het aantal beroertes lager voor canagliflozine dan voor placebo. Het verschil was niet statistisch significant (Neal, 2017).

Het verhoogde risico op beroerte bij empagliflozine is opvallend, aangezien SGLT2-remmers een gunstige invloed hebben op bekende risicofactoren voor beroerte, zoals HbA1c, bloeddruk en gewicht. Het verhoogde risico op beroerte is mogelijk een toevalsbevinding. Een andere hypothese is dat stijging van de hematocrietwaarde en daarmee de viscositeit van het bloed leidt tot een verhoogd risico op beroerte. Hiernaar is meer onderzoek nodig (Imprialos, 2016).

Wat is een verklaring voor de effecten op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit?

Het lijkt niet waarschijnlijk dat een metabool effect van SGLT2-remmers de gunstige effecten op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit verklaart. In alle studies werd geen significant verschil in atherosclerotische aandoeningen (myocardinfarct en beroerte) tussen de SGLT2-remmer en placebo. Voor empagliflozine geldt bovendien dat de verschillen met placebo al in het begin van de behandeling optraden (Scheen, 2017). Ook was de HbA1c-daling gering ten opzichte van placebo (NHG, 2018).

Een hypothese is dat het licht diuretische effect van SGLT2-remmers de gunstige effecten op (cardiovasculaire) sterfte en hartfalen veroorzaakt. Diurese zou ertoe kunnen leiden dat patiënten met mild hartfalen minder snel een ziekenhuisopname doormaken en/of overlijden. Er is echter geen direct bewijs voor deze hypothese. Subgroep-analyses van de EMPA-REG OUTCOME-studie geven geen aanwijzingen voor een grote bijdrage van het diuretische effect aan de cardiovasculaire uitkomsten (Scheen, 2017).

Wat zijn de beperkingen van de studies?

Een belangrijke kanttekening bij deze resultaten is dat de studies alleen zijn uitgevoerd bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. In Nederland heeft maximaal 38% van de patiënten met DM2 een cardiovasculaire aandoening (Wermeling, 2012). Slechts 15,7% van alle patiënten met DM2 in het Verenigd Koninkrijk zou in aanmerking komen voor inclusie in de EMPA-REG OUTCOME-studie (McGovern, 2017).

Een andere kanttekening is de beperkte studieduur. De patiënten in de cardiovasculaire veiligheidsstudies zijn maximaal 4,2 jaar gevolgd. De meeste patiënten met DM2 gebruiken veel langer medicatie. Ook vergeleken deze studies alleen met placebo. Het is daarom niet bekend wat de effecten zijn ten opzichte van andere bloedglucoseverlagende medicatie.

Wat betekent dit voor mijn praktijk?
  • Canagliflozine, dapagliflozine en empagliflozine veroorzaken niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo bij patiënten met hoog cardiovasculair risico.
  • Canagliflozine en empagliflozine veroorzaken minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo bij patiënten met hoog cardiovasculair risico. Voor empagliflozine geldt dat 63 mensen 3,1 jaar lang behandeld moeten worden om 1 geval van sterfte door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen. Voor canagliflozine zijn dit 224 patiënten gedurende 2,4 jaar.
  • Empagliflozine veroorzaakt ook significant minder cardiovasculaire sterfte, totale sterfte en ziekenhuisopnames door hartfalen dan placebo. Bij Europeanen is het risico op beroerte mogelijk verhoogd.
  • Dapagliflozine veroorzaakt ook significant minder ziekenhuisopnames door hartfalen dan placebo.
  • De resultaten van deze studies zijn beperkt van toepassing op patiënten in de algemene populatie. Ook is niet bekend wat de effecten zijn bij patiënten die de SGLT2-remmer langer dan 2 tot 4 jaar gebruiken.
  • Het is niet bekend hoe SGLT2-remmers zich verhouden tot andere bloedglucoseverlagende middelen wat betreft cardiovasculair risico.

Amputaties

Wat is het risico op amputaties in de cardiovasculaire veiligheidsstudies?

In de cardiovasculaire veiligheidsstudies naar canagliflozine (de CANVAS- en CANVAS-R-studie) is het risico op amputaties van tenen, voeten en benen bepaald. Patiënten met canagliflozine hadden vaker een amputatie nodig dan patiënten met placebo. Bij canagliflozine ging het om 6,3 patiënten per 1.000 patiëntjaren en bij placebo om 3,4 patiënten per 1.000 patiëntjaren. Het verschil was statistisch significant: HR=1,97; 95%BI=1,41 tot 2,75. Het ging vooral om amputaties van de tenen. Patiënten met een amputatie in de voorgeschiedenis of een perifere vasculaire aandoening hadden het grootste absolute risico op een amputatie (Neal, 2017).

Naast de CANVAS- en CANVAS-R-studie zijn er nog 2 cardiovasculaire veiligheidsstudies uitgevoerd: de DECLARE-TIMI 53-studie naar dapagliflozine en EMPA-REG OUTCOME-studie naar empagliflozine (Wiviott, 2018; Zinman, 2015). In de DECLARE-TIMI 53-studie bleek geen verhoogd risico op amputaties. Amputaties kwamen voor bij 123 van de 8.574 patiënten met dapagliflozine (1,4%) en 113 van de 8.569 patiënten met placebo (1,3%); HR=1,09; 95%BI=0,84 tot 1,40 (Wiviott, 2018).

Uit een post hoc-analyse van de EMPA-REG OUTCOME-studie bleek geen verhoogd risico op amputaties van onderste ledematen. In totaal kwamen amputaties van onderste ledematen voor bij 88 van 4.687 patiënten met empagliflozine (1,9%) en 43 van de 2.333 patiënten met placebo (1,8%). Dit kwam overeen met 6,5 patiënten met amputaties per 1.000 patiëntjaren voor zowel empagliflozine als placebo. Ook de gemiddelde tijd tot de eerste amputatie verschilde niet tussen empagliflozine en placebo. Een beperking van dit onderzoek is dat de onderzoekers na afloop van de studie de amputaties moesten achterhalen (Inzucchi, 2018).

Wat is het risico op amputaties in observationele studies?

De resultaten van diverse observationele studies zijn tegenstrijdig. Zo vindt Yuan et al. bij analyse van gegevens uit een Amerikaanse database geen verhoogd risico op amputaties bij canagliflozine in vergelijking met andere bloedglucoseverlagende middelen. Het gaat hier om amputaties onder de knie. Bij canagliflozine vonden 1,18 amputaties per 1.000 patiëntjaren plaats, versus 1,12 amputaties per 1.000 patiëntjaren bij andere bloedglucoseverlagende middelen: HR=0,98; 95%BI=0,68 tot 1,41 (Yuan, 2017). Udell et al. vond in een andere Amerikaanse database wel een verhoogd risico op amputaties onder de knie voor alle SGLT2-remmers in vergelijking met andere bloedglucoseverlagende middelen. Bij SGLT2-remmers vonden 0,17 amputaties per 100 patiëntjaren plaats versus 0,09 amputaties per 100 patiëntjaren bij andere bloedglucoseverlagende middelen: HR=1,99; 95%BI=1,12 tot 3,51 (Udell, 2018).

Chang et al. onderzocht in een retrospectieve analyse het aantal amputaties bij SGLT2-remmers. Ze vergeleken met 3 groepen: patiënten met DPP4-remmers, patiënten met GLP1-agonisten en patiënten met metformine, een SU-derivaat of thiazolidinedion. Ze onderzochten patiënten zonder amputatie in het verleden. In totaal includeerden ze 953.906 nieuwe gebruikers van een bloedglucoseverlagend middel, waarvan 39.869 nieuwe gebruikers van SGLT2-remmers. Bij gebruikers van SGLT2-remmers vonden 18 amputaties van benen of voeten plaats (10,53 per 10.000 patiëntjaren). Het risico was niet-significant verhoogd ten opzichte van DPP4-remmers (aHR=1,50; 95%BI=0,85 tot 2,67) en GLP1-agonisten (aHR=1,47; 95%BI=0,64 tot 3,36). Ten opzichte van patiënten met metformine, SU-derivaten of pioglitazon was het risico wel significant verhoogd (aHR=2,12; 95%BI=1,19 tot 3,77). Een sterk punt van deze analyse is de vergelijking met DPP4-remmers en GLP1-agonisten. SGLT2-remmers, DPP4-remmers en GLP1-agonisten kunnen ongeveer gelijktijdig in de behandeling van DM2 ingezet worden. Dit corrigeert deels voor de duur en ernst van DM2. DM2 zelf is immers een bekende risicofactor voor amputaties. Dit verklaart mogelijk waarom het risico ten opzichte van patiënten met metformine, SU-derivaten of thiazolidinedionen wel significant verhoogd was. Hoewel de onderzoekers corrigeerden voor de ernst van de DM2 is niet uit te sluiten dat hierdoor confounding is opgetreden (Chang, 2018).

Wat is het aantal meldingen van amputaties bij SGLT2-remmers?

Bij Bijwerkingencentrum Lareb zijn anno augustus 2018 geen meldingen gevonden van amputaties bij SGLT2-remmers (Lareb, 2018). Uit een analyse van de FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) blijkt dat er significant meer meldingen zijn van amputaties bij canagliflozine dan bij andere (bloedglucoseverlagende) middelen (Fadini, 2017). Ook uit analyse van meldingen van een WHO-database blijkt een significant verhoogd aantal meldingen over amputaties bij canagliflozine en empagliflozine versus andere bloedglucoseverlagende middelen. Ook voor de SGLT2-remmers als groep werd een significant verhoogd aantal meldingen gevonden. Bij dapagliflozine was er alleen een significante verhoging van het aantal meldingen voor teenamputaties (Khouri, 2018). Omdat het hier een analyse van meldingen betreft kan er geen uitspraak gedaan worden over een oorzakelijk verband. Het is ook mogelijk dat de berichtgeving over amputaties bij canagliflozine heeft geleid tot extra meldingen (Fadini, 2017; Khouri, 2018).

Welk mechanisme speelt mogelijk een rol?

Er is geen duidelijkheid over een mogelijk farmacologische mechanisme dat een verhoogd risico op amputaties zou verklaren. Mogelijk spelen volumedepletie en verminderde weefselperfusie een rol. Het is niet bekend of SGLT2-remmers een direct effect hebben op de vasculaire functie (Khouri, 2018).

Welke voorzorgsmaatregelen zijn nodig?

De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) noemt amputaties in de voorgeschiedenis als contra-indicatie voor het voorschrijven van SGLT2-remmers (NHG, 2018). Bij patiënten met SGLT2-remmers is in ieder geval zorgvuldige voetzorg van belang. Zorgverleners moeten daarnaast overwegen bij patiënten met complicaties aan de benen en/of voeten te stoppen met SGLT2-remmers (CBG, 2016).

Wat betekent dit voor de dagelijkse praktijk?
  • SGLT2-remmers verhogen mogelijk het risico op de noodzaak tot amputaties, vooral van tenen. Het absolute risico lijkt laag, maar een verhoogd risico kan op basis van de huidige gegevens niet uitgesloten worden.
  • De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) raadt voorschrijven van SGLT2-remmers aan patiënten met amputaties in de voorgeschiedenis af.
  • Bij patiënten met SGLT2-remmers is in ieder geval zorgvuldige voetzorg van belang. Zorgverleners moeten daarnaast overwegen bij patiënten met complicaties aan de benen en/of voeten te stoppen met SGLT2-remmers.

Contact

Laatst gewijzigd op 13 november 2018

Gerelateerde producten

Themajournaal

Medicijnjournaal

Factcheck

Nieuw onderzoek