Medicijn

  • Naloxegol is geregistreerd voor de behandeling van obstipatie door opioïden.
  • Naloxegol vermindert obstipatie door opioïden beter dan placebo.
  • Bijwerkingen treden met name op bij begin van de behandeling met naloxegol.
  • Naloxegol is duur in vergelijking met gebruikelijke laxantia.
  • Naloxegol is niet onderzocht bij patiënten met kanker en obstipatie door opioïden.

Indicatie

Naloxegol is geregistreerd voor de behandeling van obstipatie als gevolg van het gebruik van opioïden voor patiënten die onvoldoende baat hebben bij laxeermiddelen (SmPC, 2019).

Effectiviteit

De gangbare definitie van obstipatie is een ontlastingfrequentie van minder dan 3 keer per week. Daarnaast is er vaak sprake van buikpijn, buikkrampen, pijn tijdens de stoelgang en harde en/of droge ontlasting. De behandeling van obstipatie richt zich in het algemeen op het verhogen van de ontlastingsfrequentie, het verminderen van de noodzaak tot persen en het verbeteren van de consistentie van de ontlasting.

Naloxegol is onderzocht in 2 studies. In deze studies is naloxegol in twee doseringen (12,5 en 25 mg per dag) vergeleken met placebo. Aan de studies deden alleen patiënten mee met pijn zonder een onderliggende oncologische aandoening (Chey, 2014).

Wat is het effect op obstipatie?

Naloxegol vermindert de obstipatie in vergelijking met placebo. Dit blijkt uit het aantal patiënten dat minimaal 3 stoelgangen per week had én minimaal 1 stoelgang per week meer had dan voorafgaand aan de studie. Voor naloxegol 12,5 mg was dit in de twee onderzoeken bij 34,9 en 40,8% van de patiënten het geval. Bij naloxegol 25 mg trad het gewenste effect op bij 44,4 en bij 39,7% van de patiënten. Ook bij patiënten met een placebo was er vermindering van de obstipatie. Het percentage patiënt dat verbetering merkte, wisselde per studie en varieerde tussen 28,8% en 31,4% (Chey, 2014).

Wat is het effect op het aantal spontane stoelgangen per week?

Naloxegol verhoogt het aantal spontane stoelgangen per week in vergelijking met placebo. Bij naloxegol 12,5 mg nam het aantal spontane stoelgangen toe met 0,52 en 0,54 per week in vergelijking met placebo. Bij naloxegol 25 mg was de toename in vergelijking met placebo 0,99 en 1,04 per week (Chey, 2014).

Wat is het effect op persen tijdens de stoelgang?

Naloxegol vermindert de mate van persen tijdens de stoelgang. De patiënten gaven zelf de mate van persen aan. Dit deden ze door een score aan te geven. Deze varieerde van 1 (helemaal niet moeten persen) tot 5 (extreem veel moeten persen). De gemiddelde extra daling van de score ten opzichte van placebo varieerde afhankelijk van de dosis tussen de 0,09 en 0,32. Alleen naloxegol 25 mg gaf in beide studies een significante vermindering van het persen ten opzichte van placebo (Chey, 2014).

Wat is het effect op de consistentie van de ontlasting?

Alleen naloxegol 25 mg verbetert de consistentie van de ontlasting in vergelijking met placebo. Dit is gemeten met de Bristol Stool Scale. Het verschil tussen naloxegol 25 mg en placebo was 0,18 (95%BI=0,01 tot 0,36) en 0,45 (95%BI=0,29 tot 0,62). Het effect van naloxegol 12,5 mg verschilde niet significant van placebo (Chey, 2014).

Wat is het effect bij patiënten met onvoldoende baat bij andere laxantia?

Patiënten die al laxantia gebruikten met onvoldoende resultaat zijn apart onderzocht. Naloxegol vermindert bij deze patiënten de obstipatie meer dan placebo. Dit blijkt uit het aantal patiënten dat 3 of meer stoelgangen per week had én minimaal 1 stoelgang per week meer had dan voorafgaand aan de studie. Naloxegol 12,5 mg gaf bij 42,4% en 42,6% van de patiënten vermindering van de obstipatie. Voor naloxegol 25 mg was dit bij 46,8 en 48,7% van de patiënten het geval en bij placebo bij 28,8% en 31,4%. Voor naloxegol 12,5 mg was het verschil ten opzichte van placebo in 1 van beide studies significant. Voor naloxegol 25 mg was verschil ten opzichte van placebo in beide studies significant (Chey, 2014).

Veiligheid

Wat zijn de belangrijkste bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van naloxegol zijn buikpijn en diarree. Deze bijwerkingen komen voor bij meer dan 10% van de gebruikers. Nasofaryngitis, hoofdpijn, winderigheid, misselijkheid, braken en hyperhidrose komen voor bij 1 tot 10% van de gebruikers. De meeste gastro-intestinale bijwerkingen zijn mild tot matig en treden vroeg in de behandeling op. Over het algemeen verdwijnen deze bijwerkingen in de loop van de behandeling. Ongemak door kramp komt vaak voor als onderdeel van de bijwerkingen (SmPC, 2019).

Bijwerkingencentrum Lareb ontving tot nu toe 1 melding van een patiënt met bijwerkingen. Dit betrof een vrouw van 61 tot 70 jaar waarbij sprake was van een geneesmiddelinteractie, duizeligheid, hoofdpijn, diarree en een depressieve stemming (Lareb, 2019)

Wat is de langetermijnveiligheid?

De langetermijnveiligheid van naloxegol is onderzocht in een gerandomiseerde open-label studie van 52 weken. In deze studie vergeleken de onderzoekers naloxegol met 'gebruikelijke behandeling'. 81,8% kreeg bijwerkingen tijdens of na het gebruik van naloxegol. Bijwerkingen die bij gebruik van naloxegol vaker optraden dan bij de gebruikelijke behandeling waren buikpijn, diarree, misselijkheid, winderigheid, bronchitis en pijn in de bovenbuik. 10,5% van de naloxegolgebruikers stopte vroegtijdig met het geneesmiddel vanwege een bijwerking. Diarree, buikpijn en braken waren de belangrijkste bijwerkingen om te stoppen (Webster, 2014). Of naloxegol ook veilig is bij gebruik langer dan 1 jaar is nog niet voldoende bekend. Potentiële risico's op de lange termijn betreffen de kans op het optreden van een gastro-intestinale perforatie en cardiovasculaire risico's. Ook is er nog onvoldoende bekend over de effectiviteit en veiligheid van naloxegol bij verschillende patiëntgroepen, zoals patiënten met kanker, patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen, patiënten van 75 jaar en ouder, kinderen en zwangeren. Naloxegol is niet onderzocht bij patiënten met kanker en obstipatie door opioïden (EPAR, 2014).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Een contra-indicatie van naloxegol is een bekende of vermoede gastro-intestinale obstructie of een verhoogd risico op recidiverende obstructie. Naloxegol bij een gastro-intestinale obstructie geeft een kans op een gastro-intestinale perforatie (SmPC, 2019). Het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA) ontving in de periode 16 maart 2018 tot en met 15 september 2018 8 meldingen over patiënten waarbij een gastro-intestinale perforatie optrad tijdens het gebruik van naloxegol. Bij 2 patiënten was er sprake van een fatale afloop. Bij deze 2 patiënten was er op voorhand al een risico op het ontstaan van een gastro-intestinale perforatie. De officiële productinformatie (SmPC) is om deze reden aangepast (EMA, 2019).

Op grond van het metabolisme van naloxegol zijn interacties te verwachten met remmers en inductoren van CYP3A4. Daarnaast is naloxegol een substraat voor P-gp. Gebruik van naloxegol in combinatie met remmers van CYP3A4 – zoals claritromycine – is gecontra-indiceerd. Bij combinatie met diltiazem is het advies te starten met naloxegol 12,5 mg per dag en dit op te hogen tot 25 mg per dag als de patiënt het goed verdraagt (KNMP, 2019). De combinatie met grapefruitsap wordt niet aanbevolen, evenals de combinatie met krachtige inductoren van CYP3A4, zoals carbamazepine. Remming van P-gp zorgt overigens niet voor een relevant verschil in de mate waarin naloxegol – bij therapeutische dosis – de bloed-hersenbarrière passeert (SmPC, 2019).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Bij een geschatte nierfunctie van 10 tot 50 ml/min/1,73m2 moet een patiënt starten met een dosering van 12,5 mg per dag. Als de patiënt de dosering van 12,5 mg per dag goed verdraagt, kan de dosering verhoogd worden naar 25 mg per dag (KNMP, 2019). Krijgt een patiënt bijwerkingen die van invloed zijn op de verdraagbaarheid? Dan moet de patiënt stoppen met naloxegol (SmPC, 2019).

Richtlijnen

Naloxegol was nog niet op de markt toen de NHG-Standaard Obstipatie (2010) en IKNL-richtlijn Obstipatie versie 2.0 (2009) verschenen. De NHG-Standaard Obstipatie (2010) adviseert bij obstipatie die samenhangt met het gebruik van opioïden als eerste te beoordelen of het opioïd gestaakt kan worden. Is dat niet mogelijk dan is het advies een laxans toe te voegen (NHG, 2010). De richtlijn Obstipatie versie 2.0 stelt evenals de NHG-Standaard dat bij de start van een opioïd altijd een laxans toegevoegd moet worden. Als eerste keus noemt de IKNL-richtlijn macrogol/elektrolyten, met als alternatieven magnesium(hydr)oxide, lactitol of lactulose. Eventueel combineert de voorschrijver een van de genoemde middelen met een peristaltiek bevorderend middel. Bij therapieresistente obstipatie bij een patiënt met morfine, kan de voorschrijver overwegen over te gaan op fentanyl transdermaal of een ander opioïd. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat fentanyl minder obstipatie geeft dan morfine. Behandeling met laxantia moet dan wel worden voortgezet. Methylnaltrexon heeft in de IKNL-richtlijn alleen een plaats als preventie met orale laxantia onvoldoende effect geeft (IKNL, 2009).

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

Het dagelijks gebruik van naloxegol gedurende een jaar kost € 1.969,36. Dit is duurder dan linaclotide en prucalopride, maar goedkoper dan methylnaltrexon. Deze middelen hebben een vergelijkbare indicatie.

De kosten voor dagelijks gebruik gedurende een jaar zijn:

  • linaclotide: € 684,16
  • methylnaltrexon: € 9.521,27 (op basis van eenmaal daags en 4 doseringen per week)
  • prucalopride: € 1.056,57 (Medicijnkosten, 2019)

Prucalopride wordt niet vergoed en komt dus volledig voor rekening van de patiënt.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Naloxegol wordt volledig vergoed. Er gelden geen bijzondere voorwaarden.

Aandachtspunten bij gebruik

Naloxegol is beschikbaar als tablet voor oraal gebruik. De aanbevolen dosis is eenmaal per dag 25 mg. Het advies is alle andere laxantia te staken als de patiënt start met naloxegol. Patiënten kunnen de andere laxantia zo nodig herstarten als het klinisch effect van naloxegol is bepaald (SmPC, 2019).

Andere gebruiksadviezen zijn:

  • Het advies is naloxegol 's ochtends in te nemen. Reden is het comfort van de patiënt en om stoelgang midden in de nacht te voorkomen.
  • Patiënten moeten naloxegol op een lege maag innemen: minimaal 30 minuten voor de eerste maaltijd van de dag of 2 uur na de eerste maaltijd van de dag.
  • Patiënten die een naloxegoltablet niet in zijn geheel kunnen doorslikken, kunnen de naloxegoltablet tot poeder fijnmaken en mengen met een half glas water (120 ml). Direct na het mengen moet de patiënt het glas leegdrinken. Aansluitend moet de patiënt het glas moet spoelen met nogmaals 120 ml water en de inhoud opdrinken.
  • Het mengsel kan ook worden toegediend via een neusmaagsonde. De geadviseerde maat voor de neusmaagsonde is Charrière (CH) 8 of hoger. Het is belangrijk om de neusmaagsonde te spoelen met water na toediening van het mengsel (SmPC, 2019).

Werkingsmechanisme

Naloxegol werkt als een perifere mu-opioïdereceptorantagonist in het maagdarmkanaal. Het vermindert het obstiperende effect van opioïden, maar beïnvloedt de analgetische effecten op het centraal zenuwstelsel niet. Naloxegol is een gePEGyleerd derivaat van naloxon. Deze PEGylering zorgt ervoor dat naloxegol slechts minimaal in het centrale zenuwstelsel doordringt en alleen perifeer werkt (SmPC, 2019).

Toekomstige ontwikkelingen

  • Een tweede perifere mu-opioïdereceptorantagonist (naldemedine (Rizmoic®)) is net als naloxegol geregistreerd voor de behandeling van obstipatie als gevolg van het gebruik van opioïden voor patiënten die onvoldoende baat hebben bij laxeermiddelen (CHMP, 2019). Het middel is geregistreerd in Europa, maar niet op de markt in Nederland. 

Contact

Laatst gewijzigd op 17 september 2019