Factcheck

In het kort

Wat is de klinische relevantie van het NOS-bericht dat 'Medicijnen de afbraak van nierfunctie bij diabetespatiƫnten vertragen'?

Fact?

"Medicijnen vertragen afbraak nierfunctie diabetespatiënten". Zo kopte een bericht van de NOS van 17 april.

Check!

Aanleiding voor dit bericht zijn 2 gepubliceerde studies naar SGLT2-remmers bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) en albuminurie. Eén van deze studies heeft aangetoond dat 22 patiënten gedurende 2,5 jaar behandeld moeten worden met SGLT2-remmer canagliflozine (Invokana®) in plaats van placebo om 1 geval te voorkomen van:

  • eindstadium nierfalen, of
  • verdubbeling van serumcreatininegehalte, of
  • renale sterfte, of
  • cardiovasculaire sterfte (Perkovic, 2019)

Een andere, gelijktijdig gepubliceerde studie bij patiënten met DM2 en albuminurie toont aan dat SGLT2-remmer dapagliflozine (Forxiga®), al dan niet in combinatie met DPP4-remmer saxagliptine (Onglyza®), na 24 weken de albumine/creatinine ratio verbetert in vergelijking met placebo. In deze studie ontbraken klinische uitkomstmaten, zoals eindstadium nierfalen of sterfte (Pollock, 2019).

Meer informatie

Om welke studies gaat het?

Het bericht van de NOS beschrijft 2 verschillende gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde dubbelblinde studies: de CREDENCE-studie (Perkovic, 2019) en de DELIGHT-studie (Pollock, 2019). De belangrijkste kenmerken van deze studies staan in onderstaande tabel.

 

CREDENCE-studie

DELIGHT-studie

Onderzochte SGLT-2-remmer

canagliflozine 100 mg

dapagliflozine 10 mg
dapagliflozine in combinatie met saxagliptine 10/2,5 mg

Aantal patiënten

4.401 (uit 34 landen)

461 (uit Australië, Canada, Japan, Zuid-Korea, Mexico, Zuid-Afrika, Spanje, Taiwan en Verenigde Staten)

Mediane follow-up 

2,62 jaar

24 weken

Kenmerken patiënten

  • DM2
  • HbA1c 48 tot 108 mmol/mol
  • eGFR 30 tot 90 ml/min/1,73m2
  • albumine/creatinine ratio van 33,9 tot 565 mg/mmol
  • gelijktijdige behandeling met ACE-remmer of ATII-antagonist
  • DM2
  • HbA1c 53 tot 97 mmol/mol
  • eGFR 25 tot 75 ml/min/1,73m2
  • albumine/creatinine ratio van 3,4 tot 395,5 mg/mmol
  • gelijktijdige behandeling met ACE-remmer of ATII-antagonist

Primair eindpunt

combinatie van:

  • eindstadium nierfalen (nierdialyse, niertransplantatie of eGFR < 15 ml/min/1,73 m2)
  • verdubbeling van serumcreatininegehaltegehalte
  • renale sterfte
  • cardiovasculaire sterfte

verschil ten opzichte van uitgangswaarde van:

  • albumine/creatinine ratio
  • HbA1c
Wat zijn de belangrijkste resultaten van de CREDENCE-studie?

De CREDENCE-studie is voortijdig gestopt toen uit een interim-analyse bleek dat canagliflozine op het primaire eindpunt een significant resultaat behaald had ten opzichte van placebo. Na 2,62 jaar was het primaire (gecombineerde) eindpunt opgetreden bij 245 van de 2.202 patiënten met canagliflozine en bij 340 van de 2.199 patiënten met placebo. Dit komt overeen met 43,2 'events' per 1.000 patiëntjaren bij canagliflozine, in vergelijking met 61,2/1.000 patiëntjaren bij placebo: HR=0,70; 95%BI=0,59 tot 0,82. Dit betekent dat er gedurende 2,5 jaar 22 patiënten behandeld moeten worden met canagliflozine in plaats van placebo om 1 geval van eindstadium nierfalen, verdubbeling van serumcreatininegehalte, renale sterfte of cardiovasculaire sterfte te voorkomen. In onderstaande tabel staan de resultaten per onderdeel van het primaire eindpunt.

 
Canagliflozine
(events/1.000 patiëntjaren)
Placebo
(events/1.000 patiëntjaren)

Verdubbeling van serumcreatininegehalte

20,7

33,8

Eindstadium nierfalen

20,4

29,4

Renale sterfte

0,3

0,9

Cardiovasculaire sterfte

19,0

24,4

In de studie zijn ook meerdere secundaire uitkomstmaten getest. De onderzoekers hanteerden hier een hiërarchische structuur van statistisch testen. Dat houdt in dat ze vooraf bepaalden in welke volgorde ze de uitkomstmaten zouden testen. Alleen als een uitkomst significant was, werd de volgende uitkomstmaat getest op significantie. Werd bij een uitkomstmaat geen significantie aangetoond? Dan werden de uitkomstmaten die daarna kwamen niet meer getest op statistische significantie. Volgens deze methode werden de volgende uitkomstmaten getest:

 
Canagliflozine
(events per 1.000 patiëntjaren)
Placebo
(events per 1.000 patiëntjaren)
HR
(95%BI)
NNT gedurende 2,5 jaar

Combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • ziekenhuisopnames door hartfalen

31,5

45,4

0,69
(0,57 tot 0,83)

niet vermeld

Combinatie van:

  • cardiovasculaire sterfte
  • myocardinfarct
  • beroerte

38,7

48,7

0,80
(0,67 tot 0,95)

40

Ziekenhuisopnames door hartfalen

15,7

25,3

0,61
(0,47 tot 0,80)

46

Combinatie van:

  • eindstadium nierfalen (nierdialyse, niertransplantatie of eGFR < 15 ml/min/1,73 m2)
  • verdubbeling van serumcreatininegehalte
  • renale sterfte

27,0

40,4

0,66
(0,53 tot 0,81)

28

Cardiovasculaire sterfte

19,0

24,4

0,78
(0,61 tot 1,00)

niet vermeld

Op het gebied van bijwerkingen was er in de CREDENCE-studie geen verschil in noodzaak tot amputaties (12,3/1.000 patiëntjaren voor canagliflozine, versus 11,2/1.000 patiëntjaren voor placebo: HR=1,11; 95%BI=0,79 tot 1,56) en fracturen (11,8/1.000 patiëntjaren voor canagliflozine, versus 12,1/1.000 patiëntjaren voor placebo: HR=0,98; 95%BI=0,70 tot 1,37). Het absolute risico op ketoacidose was klein, maar wel significant hoger bij canagliflozine dan bij placebo (2,2/1.000 patiëntjaren voor canagliflozine, versus 0,2/1.000 patiëntjaren voor placebo: HR=10,80; 95%BI=1,39 tot 83,65) (Perkovic, 2019).

Wat zijn de belangrijkste resultaten van de DELIGHT-studie?

De DELIGHT-studie kende een heel andere opzet. Deze studie was kleiner, van kortere duur en had surrogaat-parameters (albumine/creatinine ratio en HbA1c) als uitkomstmaat. Dapagliflozine en dapagliflozine met saxagliptine veroorzaakten een grotere daling van de albumine/creatinine ratio dan placebo: gemiddeld verschil respectievelijk -21,0% (95%BI=-34,1 tot -5,2) en -38,0% (95%BI=-48,2 tot -25,8). Er was geen significant verschil tussen dapagliflozine en placebo op de HbA1c-daling. Bij de patiënten met dapagliflozine en saxagliptine was de HbA1c-daling wel significant groter dan bij placebo (Pollock, 2019).

Wat betekent dit voor mijn praktijk?

De resultaten van de DELIGHT-studie hebben beperkte klinische relevantie voor de Nederlandse praktijk. De belangrijkste conclusie is dat gebruik van dapagliflozine (al dan niet in combinatie met saxagliptine) een verbetering van de albumine/creatinine ratio geeft in vergelijking met placebo. De klinische relevantie hiervan voor de patiënten is in deze studie niet onderzocht. Daarnaast wordt de combinatie van een SGLT2-remmer met DPP4-remmer niet aangeraden in Nederlandse richtlijnen (NHG, 2018; NIV, 2018). Ook wordt de combinatie niet vergoed (VWS, 2019). De studie heeft een klein aantal patiënten geïncludeerd en een follow-up van slechts 24 weken. Ook zijn de patiënten grotendeels afkomstig uit niet-Europese landen. Zoals in het NOS-bericht wordt vermeld is deze studie gesponsord door de fabrikant van dapagliflozine en saxagliptine. In het artikel staat beschreven dat de fabrikant betrokken was bij de opzet van de studie, verzameling en analyse van de data en schrijven van het artikel. Diverse auteurs zijn daarnaast werknemer van de fabrikant.

De CREDENCE-studie heeft wel naar harde uitkomstmaten gekeken. De interpretatie hiervan is echter moeilijk. Dat komt omdat de primaire uitkomstmaat zowel uitkomsten op renaal als cardiovasculair gebied bevat. De cardiale effecten van canagliflozine zijn al uitgebreid onderzocht en beschreven in de CANVAS- en CANVAS-R-studie die is uitgevoerd bij patiënten met DM2 en verhoogd cardiovasculair risico (Neal, 2017). De CREDENCE-studie lijkt de resultaten van deze studie te bevestigen in een populatie patiënten met DM2 en albuminurie. 

Slechts 1 van de hiërarchische geteste uitkomstmaten van de CREDENCE-studie bestaat uit uitsluitend renale effecten. Om 1 geval van eindstadium nierfalen, verdubbeling van serumcreatininegehalte of renale sterfte te voorkomen, moeten 28 patiënten gedurende 2,5 jaar behandeld worden met canagliflozine in plaats van placebo. Ook hier is door de combinatie van uitkomstmaten de interpretatie van de klinische relevantie lastig, aangezien de klinische relevantie van renale sterfte duidelijk anders is dan van een verdubbeling van serumcreatininegehalte. Desalniettemin blijkt uit deze studie dat canagliflozine gunstige renale effecten heeft bij patiënten met DM2 en albuminurie. Dit geldt voor patiënten die al bewezen effectieve nier-beschermende middelen (ACE-remmers of ATII-antagonisten) gebruiken.  

Met betrekking tot de veiligheid van canagliflozine is het geruststellend dat de eerdere gevonden veiligheidsrisico's op het gebied van fracturen en noodzaak tot amputaties niet worden bevestigd. Het risico op ketoacidose - dat eveneens eerder is beschreven - is echter wel verhoogd. Het absolute risico hierop is klein.

Canagliflozine en andere SGLT2-remmers zijn gecontra-indiceerd bij een eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 (KNMP, 2019). De CREDENCE- en DELIGHT-studie bieden aanleiding tot het verder onderzoeken en bespreken van de renale effecten van SGLT2-remmers. Veelvuldig voorschrijven van deze middelen aan patiënten met DM2 en albuminurie lijkt op basis van één studie met harde uitkomsten echter wat voorbarig. Tegenover de gunstige renale en cardiovasculaire effecten staan een verhoogd risico op diabetische ketoacidose en aanzienlijke meerkosten. SGLT2-remmers kosten ongeveer € 580 per patiënt per jaar (ZIN, 2019).  

Literatuur

  • NOS. Medicijnen vertragen afbraak nierfunctie diabetespatiënten. 17 april 2019.
  • Perkovic V et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019 Apr 14.
  • Pollock C et al. Albuminuria-lowering effect of dapagliflozin alone and in combination with saxagliptin and effect of dapagliflozin and saxagliptin on glycaemic control in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (DELIGHT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Apr 12.
  • NHG. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2. 2018.
  • NIV. Diabetes Mellitus type 2 in de tweede lijn. 2018.
  • VWS. Regeling zorgverzekering. 2019.
  • Neal B et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657.
  • KNMP. G-Standaard Verminderde Nierfunctie. 2019.
  • Zorginstituut Nederland. www.medicijnkosten.nl. 2019.

Meer informatie

Contact