Inclisiran (Leqvio®)

Inclisiran is geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met primaire hypercholesterolemie (heterozygoot familiaire en niet-familiaire) of gemengde dyslipidemie.

Het is geregistreerd als aanvulling op een dieet, en

• als toevoeging aan statines en/of andere lipidenverlagers in maximaal verdraagbare dosering, wanneer deze onvoldoende het LDL-cholesterol verlagen
• alleen of in combinatie met andere lipidenverlagers als patiënten geen statines kunnen gebruiken of statines niet verdragen (SmPC, 2022)

Het doel van de behandeling van hypercholesterolemie is het verlagen van het risico op hart- en vaatziekten, zoals myocardinfarct en beroerte. Hierbij zijn niet-medicamenteuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m², gezonde voeding) de hoeksteen van de behandeling van hypercholesterolemie (NHG, 2019).

De effectiviteit van inclisiran is in 3 studies (ORION-9, ORION-10 en ORION-11) vergeleken met placebo. De patiënten in deze studie hadden atherosclerotische aandoeningen met een hoog risico op hart- en vaatziekten of heterozygote familiare hypercholesterolemie. In de studies gebruikte 69-78% van de patiënten een zeer intensieve statinetherapie, 15-19% gebruikte een matig intensieve statinetherapie en 5-11% gebruikte geen statine. In de ORION-9 studie gebruikte 52% van de patiënten ook ezetimib (SmPC, 2022).

Wat is het effect op het risico op sterfte en hart- en vaatziekten?

Het effect van inclisiran op het risico van sterfte en hart- en vaatziekten is nog in onderzoek (SmPC, 2022). Inclisiran is in gepoolde resultaten van de fase 3-studies geassocieerd met een 24% lager risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire complicaties in vergelijking met placebo (RR=0,76; 95%BI=0,61 tot 0,94) (Khan, 2020). Deze studies zijn echter niet opgezet om de cardiovasculaire complicaties bij het gebruik van inclisiran aan te tonen. Meer onderzoek is daarom nodig om deze resultaten te bevestigen.

Volgens een meta-analyse van de 3 gerandomiseerde studies (ORION-9, ORION-10 en ORION-11) verminderde inclisiran wel het risico op een myocardinfarct met 32% (RR=0,68; 95%BI 0,48 tot 0,96) ten opzichte van placebo, maar niet het risico op een beroerte (RR=0,92; 95%BI 0,54 tot 1,58) of op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen (RR=0,81; 95%BI 0,65 tot 1,02) (Luo, 2023).

Wat is het effect op het LDL-cholesterol?

Inclisiran verlaagt het LDL-cholesterol met gemiddeld 51% ten opzichte van placebo. Dit effect treedt 1 tot 2 maanden na de toediening van inclisiran op. De gemiddelde uitgangswaarde van het LDL-cholesterol was in ORION-10 en ORION-11 2,7 mmol/l en in de ORION-9 4,0 mmol/l (Assessment Report, 2020).

Wat is de langetermijnveiligheid?

De langetermijnveiligheid van inclisiran is onderzocht in de ORION-3 studie, een openlabel extensiestudie zonder placebogroep. In de studie kregen 497 patiënten 2 keer per jaar inclisiran toegediend gedurende 4 jaar. De meest voorkomende bijwerkingen waren verkoudheid (19%) en reacties op de injectieplaats (14%). Bij 3 patiënten (1%) traden ernstige bijwerkingen op die mogelijk verband hielden met inclisiran (Ray, 2023).

Inclisiran is een geneesmiddel met relatief nieuwe techniek. Deze techniek heet siRNA. De langetermijneffecten van siRNA is nog niet bekend. Inclisiran is onderworpen aan aanvullende monitoring.

Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen en deze te melden (SmPC, 2022).

Wat zijn de belangrijke bijwerkingen?

Bijwerkingen van inclisiran zijn reacties op de injectieplaats. Deze bijwerkingen komen bij 1 tot 10% van de patiënten voor (SmPC, 2022). Bij Lareb zijn anno 2023 7 meldingen van bijwerkingen gedaan. Deze meldingen betroffen overwegend vrouwelijke patiënten. Het betrof diverse bijwerkingen (Lareb, 2023):

• kortademigheid bij inspanning
• hartkloppingen
• misselijkheid
• pijn in arm of been, spierpijn, spierspasmen
• algemene deterioratie van de gezondheid, injectieplaatshematoom, onbestendig gevoel op de borstkas, pijn, pijn op de injectieplaats, roodheid op de injectieplaats, vermoeidheid, vlek op de injectieplaats

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Inclisiran heeft weinig absolute contra-indicaties. Er zijn geen relevante interacties met andere geneesmiddelen bekend. De effecten bij patiënten met ernstige nier- en leverfunctiestoornissen zijn onbekend. Daarom is voorzichtigheid geboden bij ernstige nierinsufficiëntie of ernstige leverfunctiestoornissen (SmPC, 2022).

Bij patiënten met een verhoogd LDL-cholesterol zijn statines de middelen van eerste keus, wanneer medicamenteuze verlaging nodig is. De tweede stap, wanneer een patiënt de streefwaarden niet behaalt, is het voorschrijven van een sterker werkend statine, het verhogen van de dosering statine of het toevoegen van ezetimib. Voorschrijvers kunnen PCSK9-remmers overwegen bij patiënten die ondanks optimale orale therapie niet de streefwaarden voor het LDL-cholesterol halen (NHG, NIV, NVVC, 2019). Bekijk het Medicijnjournaal voor meer informatie.

De richtlijn Erfelijke dyslipidemie in de tweede en derde lijn adviseert patiënten met familiaire hypercholesterolemie te behandelen met een statine en/of ezetimib. Voorschrijvers kunnen PCSK9-remmers overwegen bij patiënten met een zeer hoog cardiovasculair risico die hun streefwaarde niet halen (NIV, 2018).

De Nederlandse richtlijnen doen geen uitspraak over inclisiran. Inclisiran was nog niet op de markt toen de richtlijnen verschenen.

PCSK9-remmers zijn volgens de 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (2021) te overwegen bij patiënten die hun streefwaarde niet halen ondanks behandeling met een statine en ezetimib. De ESC-richtlijn geeft nog geen advies over de plaats van inclisiran (ESC, 2021).

Wat zijn de kosten?

Inclisiran kost ongeveer € 2.200 euro per voorgevulde spuit. De prijs voor de behandeling is ongeveer € 6.650 in het eerste jaar, daarna ongeveer € 4.400 per jaar in de chronische fase (FK, 2023). PCSK9-remmers kosten ongeveer € 5.500 tot € 7.700 per jaar volgens de taxe-prijzen, afhankelijk van de gebruikte sterkte en het doseerinterval (FK, 2023). De precieze prijs van PCSK9-remmers is niet bekend

De prijs van inclisiran is veel hoger dan de prijs van andere cholesterolverlagende middelen:

• Statines kosten € 19 tot € 87 per jaar (FK, 2023).
• Ezetimib kost € 44 per jaar (FK, 2023).

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Patiënten krijgen inclisiran alleen onder voorwaarden vergoed:

• De patiënt haalt zijn streefwaarden voor LDL-cholesterol niet, ondanks het gebruik van de maximaal verdragen dosering van een statine en ezetimib.
• De patiënt heeft een voldoende hoog risico op hart- en vaatziekten.
• De patiënt gebruikt naast inclisiran ook een statine (mits verdragen) en ezetimib (VWS, 2023).

De voorschrijver vult ook een artsenverklaring in (ZN, 2023).

Wat is statine-intolerantie?

Bij statine-intolerantie heeft de patiënt bij ten minste drie verschillende statines, ook in lage doseringen last van statine-geassocieerde spierpijn. De arts moet statine-intolerantie vaststellen aan de hand van de criteria van de EAS en ESC (EAS/ESC, 2015).

Inclisiran is beschikbaar als subcutane injectie met 284 mg oplossing in een voorgevulde spuit voor éénmalig gebruik. Patiënten krijgen één inclisiran injectie bij de start, vervolgens na 3 maanden en daarna elke 6 maanden. Een arts of verpleegkundige dient Inclisiran toe. Combineren van inclisiran met PCSK9-remmers is niet mogelijk (SmPC, 2022).

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

Inclisiran is een 'small interfering RNA' (siRNA). In de levercel verwijdert inclisiran gedurende 6 maanden het mRNA van het enzym proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9). Hierdoor blokkeert inclisiran de aanmaak van PCSK9 in de lever. De afname van PCSK9 zorgt voor een toename van LDL-receptoren op de levercellen. Hierdoor daalt het LDL-cholesterol (SmPC, 2022). 

Andere medicijnen die aangrijpen op PCSK9 zijn PCSK9-remmers. Wilt u meer weten over PCSK9-remmers bij hypercholesterolemie? Lees dan de informatie over PCSK9-remmers.

• De langetermijn veiligheid en effectiviteit van inclisiran wordt momenteel onderzocht in de ORION-8 studie. De eerste resultaten worden eind 2023 verwacht.
• De cardiovasculaire effectiviteit van inclisiran wordt momenteel onderzocht in de studies ORION-4 en VICTORION-2P. De eerste resultaten volgen mogelijk niet eerder dan 2026.

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (Portaal voor Patiëntveiligheid)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op