Medicijn

  • Metformine met vertraagde afgifte is geregistreerd voor volwassenen met DM2.
  • Metformine met vertraagde afgifte verlaagt het HbA1c even sterk als metformine met directe afgifte.
  • Metformine met vertraagde afgifte geeft evenveel gastro-intestinale bijwerkingen als metformine met directe afgifte.
  • Metformine met vertraagde afgifte is duurder dan metformine met directe afgifte.

Indicatie

Metformine met vertraagde afgifte is geregistreerd voor volwassenen met DM2:

  • voor monotherapie
  • voor combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen (SmPC, 2018)

Effectiviteit

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit (NHG, 2018).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Het is onbekend of metformine met vertraagde afgifte een effect heeft op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit. Er is geen klinisch onderzoek verricht naar metformine met vertraagde afgifte op harde eindpunten. Metformine met directe afgifte verlaagt het risico op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit ten opzichte van SU-derivaten en insuline (UKPDS, 1998). Vanwege de overeenkomst in werkzame stof is het niet waarschijnlijk dat er verschillen zijn in cardiovasculaire effecten tussen metformine met vertraagde afgifte en metformine met directe afgifte.

Wat is het effect op het HbA1c?

Metformine met vertraagde afgifte lijkt even effectief in het verlagen van het HbA1c als metformine met directe afgifte (Fujioka, 2003; Fujioka, 2005; Schwartz, 2006; Gao, 2008; Aggarwal, 2018; Ji, 2018).                              

De studie van Schwartz et al. vergeleek verschillende dagdoseringen van metformine met vertraagde afgifte (1500 mg/dag en 2000 mg/dag) met metformine directe afgifte (1500 mg/dag). Er was geen significant verschil in HbA1c-daling bij een vergelijkbare dagdosering van 1500 mg/dag (Schwartz, 2006).

In 1 studie gaf metformine met vertraagde afgifte een grotere HbA1c-daling dan metformine met directe afgifte (Derosa, 2017). Metformine met vertraagde afgifte gaf een extra daling van 4 mmol/mol ten opzichte van metformine met directe afgifte. Een verschil in HbA1c van 2 mmol/mol is klinisch relevant (FMS, 2014). Deze studie heeft echter een aantal beperkingen. HbA1c-daling was in deze studie geen primair eindpunt. Ook was de manier van randomiseren niet duidelijk beschreven en was het onduidelijk of de onderzoekers geblindeerd waren. Daarnaast verschilde de gemiddelde dagdosering: bij metformine met directe afgifte was dit 2000 mg/dag en bij metformine met vertraagde afgifte 1000 mg/dag.

Veiligheid

Wat is de langetermijnveiligheid?

Vanwege de overeenkomst in werkzame stof is het niet waarschijnlijk dat er een verschil is in langetermijnveiligheid tussen metformine met vertraagde afgifte en metformine met directe afgifte. Metformine met directe afgifte heeft een gunstige langetermijnveiligheid. 

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De bijwerkingen van metformine met vertraagde afgifte komen overeen met de bijwerkingen van metformine met directe afgifte. De meest voorkomende bijwerkingen van metformine met vertraagde afgifte zijn gastro-intestinale klachten, zoals misselijkheid en diarree. Deze bijwerkingen komen bij meer dan 10% van de patiënten voor. De gastro-intestinale bijwerkingen nemen vaak af na de eerste weken van de behandeling. Lactaatacidose door stapeling van metformine komt bij 0,01% van de patiënten voor. Lactaatacidose kan ernstige metabole complicaties tot gevolg hebben (SmPC, 2018).

Vrijwel alle studies die metformine met vertraagde afgifte en metformine met directe afgifte vergelijken, laten geen duidelijk verschil in frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen zien (Fujioka, 2003; Schwartz, 2006; Gao, 2008; Ji, 2018; Aggarwal, 2018). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over gastro-intestinale bijwerkingen.

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

Metformine met vertraagde afgifte en metformine met directe afgifte veroorzaken als monotherapie geen hypoglykemieën, omdat het geen effect heeft op de insuline-afgifte. Gebruikt de patiënt metformine in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter (SmPC, 2018).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

Metformine met vertraagde afgifte heeft, net als metformine met directe afgifte, geen klinisch relevant effect op het lichaamsgewicht (Derosa, 2017; SmPC, 2018).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

De contra-indicaties en interacties van metformine met vertraagde afgifte komen overeen met die van metformine met directe afgifte. Metformine is gecontra-indiceerd bij leverinsufficiëntie, ernstig nierfalen en alcoholisme (KNMP, 2019). Patiënten moeten stoppen met metformine bij acute metabole acidose (zoals lactaatacidose en diabetische ketoacidose) en acute aandoeningen met risico op verandering van de nierfunctie (zoals dehydratie, ernstige infectie en shock) (KNMP, 2019; SmPC, 2018).

Metformine kan een lactaatacidose veroorzaken. Voorschrijvers moeten daarom voorzichtig zijn bij patiënten met een verhoogd risico op lactaatacidose:

  • Patiënten met een acute verslechtering van de nierfunctie of met nierfalen.
  • Patiënten met aandoeningen die leiden tot ernstige uitdroging.
  • Patiënten met een slechte voedingstoestand. 
  • Patiënten met een cardiorespiratoire ziekte.
  • Patiënten met overmatig alcoholgebruik.
  • Patiënten met diuretica, ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of NSAID’s (KNMP, 2019; SmPC, 2018; NHG, 2018).
Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Bij patiënten met een eGFR tussen de 10 en 30 ml/min is de maximale dagdosering 500 mg voor metformine met vertraagde afgifte en metformine met directe afgifte. Bij patiënten met een eGFR tussen 30 en 50 ml/min is het advies te starten met 500 mg tweemaal daags bij metformine met directe afgifte (KNMP, 2019) of 1000 mg eenmaal daags bij metformine met vertraagde afgifte. Hierna kan de dosering geleidelijk verhoogd worden (SmPC, 2018).

Richtlijnen

Metformine met vertraagde afgifte heeft geen plaats in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018). Het NHG ziet geen meerwaarde van metformine met vertraagde afgifte boven metformine met directe afgifte. Er is nog onvoldoende onderzoek van voldoende kwaliteit (NHG, 2018).

De NIV-richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) en Verenso-richtlijn Verantwoorde diabeteszorg bij kwetsbare ouderen in thuissituatie, verzorgings- en verpleeghuizen (2011) doen geen uitspraak over metformine met vertraagde afgifte. Dit middel was nog niet op de markt toen de richtlijnen verschenen (NIV, 2018; Verenso, 2011).

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

Metformine met vertraagde afgifte kost ongeveer € 20 (500 mg/dag) tot € 90 (2000 mg/dag) per jaar. Dit is duurder dan metformine met directe afgifte. Metformine met directe afgifte kost per jaar ongeveer € 5 (500 mg/dag) tot € 20 (2000 mg/dag) (Medicijnkosten, 2019).

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Metformine met vertraagde afgifte wordt volledig vergoed (Medicijnkosten, 2019).

Aandachtspunten bij gebruik

Metformine met vertraagde afgifte is als tablet beschikbaar voor oraal gebruik in een dosering van 500, 750 en 1000 mg. Het moment van inname is eenmaal per dag tijdens de avondmaaltijd. Als patiënten switchen tussen metformine met vertraagde afgifte en metformine met directe afgifte moet de totale dagdosering gelijk blijven. Gebruiken patiënten een dagdosering van meer dan 2000 mg metformine met directe afgifte? Dan is het advies om niet te switchen naar metformine met vertraagde afgifte (SmPC, 2018).

Het advies is voor de start van metformine en tijdens de behandeling de nierfunctie te controleren (SmPC, 2018).

Metformine met vertraagde afgifte heeft als voordeel dat het een eenmaal daagse dosering heeft. Dit kan een voordeel zijn voor de therapietrouw (NHG, 2018). 

Werkingsmechanisme

Metformine remt de glucoseproductie in de lever, verhoogt de insulinegevoeligheid van de spieren en vertraagt de glucoseresorptie in de darmen. Hierdoor daalt de bloedglucosespiegel (SmPC, 2018). Metformine met vertraagde afgifte heeft een ander afgifteprofiel dan metformine met directe afgifte. Een tablet metformine met vertraagde afgifte geeft gedurende 24 uur geleidelijk metformine af (Derosa, 2017; SmPC, 2018).

Toekomstige ontwikkelingen

  • Er zijn nieuwe combinaties van metformine met vertraagde afgifte met orale bloedglucoseverlagende middelen in onderzoek, waaronder met SGLT2-remmers en DDP4-remmers.
  • Er vindt onderzoek plaats naar de werkzaamheid en veiligheid van metformine met vertraagde afgifte bij patiënten met nierfunctiestoornissen (ClinicalTrials.gov, 2018).

Gastro-intestinale bijwerkingen

Gastro-intestinale bijwerkingen komen bij meer dan 10% van de patiënten met metformine met directe afgifte voor (FK, 2019). Metformine met vertraagde afgifte is onder andere ontwikkeld voor patiënten met diabetes mellitus type 2 die gevoelig zijn voor maagdarmklachten. Maar geeft metformine met vertraagde daadwerkelijk minder risico op gastro-intestinale klachten dan metformine met directe afgifte?

Welke studies zijn er naar gastro-intestinale bijwerkingen van langwerkend metformine?

6 klinische studies vergeleken metformine met vertraagde afgifte met metformine met directe afgifte (Fujioka, 2003; Schwartz, 2006; Gao, 2008; Ji, 2018; Derosa, 2017; Aggarwal, 2018).

Hoe zijn de klinische studies opgezet?

De klinische studies hebben een verschillende opzet. In slechts één studie waren gastro-intestinale bijwerkingen een (gedeelde) primaire uitkomstmaat (Ji, 2018). 2 studies waren open-label (Gao, 2008; Ji, 2018). De andere studies waren wel dubbelblind.

2 studies includeerden zowel patiënten die eerder behandeld waren met bloedglucoseverlagende middelen als patiënten die niet eerder behandeld waren (Schwartz, 2006; Gao, 2008). 3 studies includeerden alleen patiënten zonder bloedglucoseverlagende behandeling (Derosa, 2017; Ji, 2018; Aggarwal, 2018). 1 studie includeerde patiënten die al metformine met directe afgifte gebruikten (Fujioka, 2003).

Wat zijn de resultaten van de klinische studies?

 

Incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen

Uitval door bijwerkingen

Fujioka, 2003

Vertraagde afgifte (1000 mg/dag): 29%*

4,8%*

Directe afgifte: 39%*

1,4%*

Schwartz, 2006

Vertraagde afgifte (1500 mg/dag):

Diarree: 14,2%

Misselijkheid: 9,7%

Geen significant verschil, getallen niet vermeld  

Directe afgifte:

Diarree: 14,4%

Misselijkheid: 10,9%

Gao, 2008

Vertraagde afgifte: 4,3%

Niet vermeld

Directe afgifte: 11,3%

Derosa, 2017

Vertraagde afgifte:

Diarree: 0%**

Misselijkheid: 1,7%

Overgeven: 0%**

Niet vermeld

Directe afgifte:

Diarree: 6,1%**

Misselijkheid: 1,7%

Overgeven: 2,6%**

Ji, 2018

Vertraagde afgifte: 22,3%

5,7%

Directe afgifte: 23,8%

2,8%

Switch naar vertraagde afgifte: 4,6%

Aggarwal, 2018

Vertraagde afgifte: 17,3%

1,4% (beide groepen)

Directe afgifte: 14,0%

* p-waarde niet vermeld. 
** p < 0,05 metformine met vertraagde afgifte versus metformine met directe afgifte.

4 studies vonden geen significant verschil in gastro-intestinale bijwerkingen (Schwartz, 2006; Gao, 2008; Ji, 2018; Aggarwal, 2018). Van 1 studie was niet bekend of het gevonden verschil in gastro-intestinale bijwerkingen significant was (Fujioka, 2003). 1 studie vond wel een significant verschil (Derosa, 2017). In deze studie veroorzaakte metformine met vertraagde afgifte significant minder gastro-intestinale bijwerkingen (behalve misselijkheid) dan metformine met directe afgifte.

In de studie van Schwartz et al.  veroorzaakte metformine met vertraagde afgifte alleen tijdens titratieperiode (week 1) van de studie significant minder misselijkheid: 8,2% van de patiënten met directe afgifte versus 2,9% met vertraagde afgifte. Het verschil in gastro-intestinale bijwerkingen in het algemeen was echter niet significant verschillend tijdens de titratieperiode. Ook tijdens de hele studieperiode was er geen statistisch significant verschil in gastro-intestinale bijwerkingen, zoals misselijkheid en diarree (Schwartz, 2006).

Een aantal studies rapporteerde het aantal patiënten dat de studie vroegtijdig verliet door bijwerkingen (Fujioka, 2003; Ji, 2018; Aggarwal, 2018). Dit aantal verschilde niet significant tussen de groep met metformine met vertraagde afgifte en metformine met directe afgifte.

Wat zijn de beperkingen van de klinische studies?

In de meeste studies waren gastro-intestinale uitkomsten geen primaire uitkomstmaat. Alle studies hadden een korte follow-upduur van 12 tot 24 weken. Ook zijn diverse studies (gedeeltelijk) gesponsord door de farmaceutische industrie (Schwartz, 2006; Gao, 2008; Aggarwal, 2017). In 2 studies was er geen blindering van behandelaren en patiënten (Gao, 2008; Ji, 2018). De studie van Ji et al. includeerde alleen Chinese patiënten (Ji, 2018).

In de studie van Derosa et al. waren de dagdoseringen niet vergelijkbaar. De gemiddelde dagdosering was 1000 mg/dag bij metformine met vertraagde afgifte en 2000 mg/dag bij metformine met directe afgifte. Een hogere dagdosering metformine geeft meer risico op gastro-intestinale bijwerkingen. Het is daarom onduidelijk of de twee groepen wel goed vergeleken kunnen worden (Derosa, 2017).

De studie van Schwartz et al. vond alleen verschil in misselijkheid tijdens de eerste week van de behandeling. De absolute incidentie was echter laag en de patiëntgroepen relatief klein (5/178 patiënten met vertraagde afgifte versus 14/174 patiënten met directe afgifte) (Schwartz, 2006).

Vanwege bovengenoemde beperkingen, is de kwaliteit van het bewijs laag.

Wat is bekend over patiënten die switchen?

Een klinische studie (Fujioka, 2003) en een observationele studie (Blonde, 2004) onderzochten patiënten die switchten van metformine met directe afgifte naar metformine met vertraagde afgifte.

De studie van Fujioka et al. staat hierboven beschreven. Fujioka et al. includeerde patiënten met metformine met directe afgifte. Er waren minder gastro-intestinale bijwerkingen in de groep patiënten die switchte naar metformine met vertraagde afgifte dan de groep die metformine met directe afgifte bleef gebruiken: 29% versus 39%. In deze studie is echter niet getest of dit verschil statistisch significant was (Fujioka, 2003).

Blonde et al. onderzocht patiënten die switchten van metformine met directe afgifte naar metformine met vertraagde afgifte (n=205). Redenen om te switchen waren gastro-intestinale bijwerkingen (50,3%) en onvoldoende glykemische controle (49,7%). De onderzoekers vergeleken het aantal patiënten met gastro-intestinale bijwerkingen in het eerste jaar van behandeling vóór de switch (directe afgifte) met het eerste jaar van behandeling na de switch (vertraagde afgifte). Voor de switch had 26,3% van de patiënten gastro-intestinale bijwerkingen en na de switch 11,7% (p=0,0006). Ook was het aantal patiënten met diarree lager na de switch: 8,3% versus 18,1% (p=0,008) (Blonde, 2004).

De studie van Blonde et al. toont aan dat patiënten die switchten van metformine met directe afgifte naar vertraagde afgifte minder gastro-intestinale bijwerkingen ervaarden. Mogelijk overschat deze studie echter het verschil in gastro-intestinale bijwerkingen. Metformine geeft namelijk vooral gedurende de titratieperiode gastro-intestinale bijwerkingen (SmPC, 2018). In deze studie vond de titratie plaats met metformine met directe afgifte, waardoor de a priori kans op gastro-intestinale bijwerkingen vóór de switch hoger was. Vanwege deze beperking en de observationele studieopzet (risico op bias), is de kwaliteit van het bewijs erg laag.

Twee andere observationele studies hadden een dermate grote uitval of kleine patiëntaantallen dat er geen betrouwbare conclusies te trekken zijn (Levy, 2010; Feher, 2007). Vanwege de beperkingen in de studie van Fujioka et al. en Blonde et al. is er geen overtuigend bewijs dat switchen van metformine met directe afgifte naar metformine XR een gunstig effect heeft op het aantal gastro-intestinale bijwerkingen. 

Wat betekent dit voor mijn praktijk?
  • In klinische studies is geen consistent verschil aangetoond in gastro-intestinale bijwerkingen tussen metformine met vertraagde afgifte en directe afgifte.
  • Gastro-intestinale bijwerkingen treden bij meer dan 10% van de patiënten op, vooral in het begin van de behandeling met metformine.
  • Ook bij patiënten die starten met metformine met vertraagde afgifte kunnen gastro-intestinale bijwerkingen optreden.
  • Het is onduidelijk of gastro-intestinale bijwerkingen afnemen door switchen van metformine met directe afgifte naar vertraagde afgifte.
  • Op het gebied van gastro-intestinale bijwerkingen heeft metformine met vertraagde afgifte geen duidelijke meerwaarde.

Contact

Laatst gewijzigd op 15 mei 2019