Icosapent-ethyl (Vazkepa®)

Icosapent-ethyl is geregistreerd om het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen te verminderen. Het is geregistreerd bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico die worden behandeld met een statine en een triglyceridengehalte van ≥ 1,7 mmol/l hebben. Patiënten hebben daarnaast één van deze kenmerken: 

• een vastgestelde cardiovasculaire aandoening 
• diabetes en minstens één andere cardiovasculaire risicofactor (SmPC, 2024). 

Het doel van de behandeling van hypertriglyceridemie is het verlagen van het risico op hart- en vaatziekten, zoals myocardinfarct en beroerte (EMA, 2023). Niet-medicamenteuze adviezen zoals stoppen met roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m2 en gezonde voeding vormen de hoeksteen van de behandeling (NHG, 2019). 

Icosapent-ethyl is onderzocht in de REDUCE-IT-studie. Aan deze studie namen 8.179 patiënten deel. Hierbij was 72% man, 90% blank en 46% ouder dan 65 jaar. Van de patiënten had 70,7% een vastgestelde cardiovasculaire aandoening (secundaire preventie). Bij 29,3% was sprake van diabetes en ten minste één cardiovasculaire risicofactor (primaire preventie). De intensiteit van de statinebehandeling was bij aanvang van de studie bij 63% van de patiënten matig en bij 31% van de patiënten hoog. Het LDL-cholesterol lag tussen 1,03 mmol/l en 2,59 mmol/l (mediaan: 1,9 mmol/L) en triglyceridengehalte tussen 1,53 mmol/l en 5,64 mmol/l (mediaan: 2,4 mmol/L). Patiënten kregen vier capsules per dag met icosapent-ethyl of minerale olie als placebo. De mediane duur van de studie was 4,9 jaar (Bhatt, 2019; SmPC, 2024).

Wat is het effect op het risico op sterfte en hart- en vaatziekten? 

Icosapent-ethyl verlaagde significant het risico op het primaire eindpunt (HR=0,75; 95%BI 0,68 tot 0,83). Het primaire eindpunt was een samenstelling van de tijd tot het eerste optreden van cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, beroerte, coronaire revascularisatie of ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris. Van de patiënten met icosapent-ethyl bereikte 17,2% het primaire eindpunt vergeleken met 22,0% in de placebogroep. Het NNT was 21 (Bhatt, 2019; SmPC, 2024). 

Icosapent-ethyl verlaagde significant het risico voor het belangrijkste secundaire eindpunt (HR=0,74; 95%BI 0,65 tot 0,83). Het secundaire eindpunt was een samenstelling van de tijd tot eerste optreden van cardiovasculair overlijden, myocardinfarct of beroerte. 11,2% van patiënten met icosapent-ethyl en 14,8% met placebo bereikte het secundaire eindpunt (Bhatt, 2019; SmPC, 2024). 

Op de kans op sterfte door alle oorzaken heeft icosapent-ethyl geen statistisch significant effect (Bhatt, 2019; SmPC, 2024). 

Er is onduidelijkheid over het uiteindelijke effect van icosapent-ethyl op harde cardiovasculaire eindpunten vanwege verschillende studieresultaten. Wilt u meer weten over deze studieresultaten? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten.

Minerale olie was mogelijk geen geschikt placebo in de REDUCE-IT-studie. Minerale olie is niet volledig inert en kan daardoor uitkomstmaten negatief beïnvloeden met als gevolg dat het positieve effect van icosapent-ethyl groter lijkt dan het werkelijk is. Volgens de scenarioanalyse van de registratiehouder is minerale olie verantwoordelijk voor een toename van 0,3 tot 3% van cardiovasculaire voorvallen (ZIN, 2022). 

Wat is het effect op het LDL-cholesterol? 

In de REDUCE-IT-studie is de mediane verandering van triglyceriden en LDL-cholesterol gemeten vanaf baseline tot het eerste jaar van de studie. Het triglyceridengehalte nam af met 0,40 mmol/l (18%) bij gebruikers van icosapent-ethyl en nam toe met 0,05 mmol/l (2%) in de placebogroep. Het LDL-cholesterol nam toe met 0,05 mmol/l (3%) bij gebruikers van icosapent-ethyl en toe met 0,20 mmol/l (10%) in de placebogroep. De onderzoekers vonden geen onderlinge samenhang tussen het bereikte gehalte triglyceriden of LDL-cholesterol en het effect op cardiovasculaire eindpunten (SmPC, 2024). 

Wat is de langetermijnveiligheid? 

De langetermijnveiligheid van icosapent-ethyl is nog onbekend. Er zijn mogelijke risico’s bij het gebruik van icosapent-ethyl: 

• Bloedingen. In de REDUCE-IT-studie traden bloedingen op bij 11,8% van de patiënten met icosapent-ethyl en bij 9,9% van de patiënten met placebo. Het ging bij gebruikers van icosapent-ethyl vooral om gastro-intestinale bloeding (3,1%), contusie (2,5%), hematurie (1,9%) en epistaxis (1,5%). Ernstige bloedingen kwamen vooral voor bij gebruikers van icosapent-ethyl die ook gelijktijdig antitrombotica (TAR’s of anticoagulantia) gebruikten (3,4% icosapent-ethyl vs. 2,6% placebo). Bij patiënten die niet gelijktijdig antitrombotica namen, was er geen verschil in het optreden van bloedingen (beide 0,2%) (SmPC, 2024). 
• Atriumfibrilleren en atriale flutter. In de REDUCE-IT-studie ontstond atriumfibrilleren of atriale flutter bij 5,8% van de patiënten met icosapent-ethyl en 4,5% met placebo. Ziekenhuisopname door atriumfibrilleren of atriale flutter gebeurde bij 3,1% van de patiënten met icosapent-ethyl en bij 2,1% met placebo. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van atriumfibrilleren werd atriumfibrilleren en atriale flutter vaker gemeld in de groep met icosapent-ethyl dan placebo (12,5% versus 6,3%) (SmPC, 2024). Het is onduidelijk of en in welke mate icosapent-ethyl het risico op atriumfibrilleren verhoogt. Volgens een meta-analyse is suppletie met omega-3-olie geassocieerd met een verhoogd risico op atriumfibrilleren. Het risico bleek groter te zijn in onderzoeken met een inname van meer dan 1 g/dag (Gencer, 2021). Een andere meta-analyse meldt dat in vivo spiegels van omega-3-vetzuren niet zijn geassocieerd met een verhoogd risico op atriumfibrilleren (Qian, 2023).

Het CBG adviseert icosapent-ethyl alléén voor te schrijven bij patiënten met hart-en vaatziekten als er geen goede alternatieven zijn. Patiënten moeten definitief stoppen met de behandeling met icosapent-ethyl als atriumfibrilleren zich voordoet (CBG, 2023).

Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen en deze te melden (SmPC, 2024).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen? 

De meest voorkomende bijwerkingen van icosapent-ethyl zijn bloedingen. Dit komt bij meer dan 10% van de patiënten voor. Andere veelvoorkomende bijwerkingen zijn perifeer oedeem, atriumfibrilleren, obstipatie, oprispingen, skeletspierstelselpijn, jicht en huiduitslag. Deze bijwerkingen komen bij 1 tot 10% van de patiënten voor (SmPC, 2024). 

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties? 

Icosapent-ethyl heeft geen absolute contra-indicaties. Er zijn geen relevante interacties met andere geneesmiddelen bekend. Wees voorzichtig bij patiënten die naast icosapent-ethyl ook gelijktijdig antitrombotica gebruiken vanwege een mogelijk verhoogd risico op bloedingen. De fabrikant adviseert bij een verminderde leverfunctie vóór de start en tijdens de behandeling het ALAT en ASAT te controleren (SmPC, 2024). 

De behandeling van patiënten met een hoog cardiovasculair risico en hypertriglyceridemie en een vastgestelde cardiovasculaire aandoening of diabetes mellitus met minstens één andere cardiovasculaire risicofactor, richt zich op het verlagen van het cardiovasculaire risico. Bij patiënten met een verhoogd LDL-cholesterol zijn statines de middelen van eerste keus, wanneer medicamenteuze verlaging nodig is. De tweede stap, wanneer een patiënt de streefwaarden niet behaalt, is het voorschrijven van een sterker werkend statine, het verhogen van de dosering statine of het toevoegen van ezetimib (NHG, 2019). Leidt de statinebehandeling tot stabilisatie van de LDL-cholesterol, maar vooralsnog met een verhoogde nuchtere triglyceridegehalte (1,7 tot 5,6 mmol/l)? Dan kan de voorschrijver icosapent-ethyl als aanvulling op de statinebehandeling inzetten (ZIN, 2023; FK, 2024). Het CBG adviseert icosapent-ethyl alléén voor te schrijven bij patiënten met hart- en vaatziekten als er geen goede alternatieven zijn (CBG, 2023).

De Nederlandse richtlijnen doen geen uitspraak over icosapent-ethyl. Icosapent-ethyl was nog niet op de markt toen de richtlijnen verschenen.

Wat zijn de kosten? 

Icosapent-ethyl kost ongeveer € 2.100 per jaar (FK, 2024). De prijs is veel hoger dan de prijs van cholesterolverlagende middelen: 

• Statines kosten € 19 tot € 87 per jaar (FK, 2024). 
• Ezetimib kost € 51 per jaar (FK, 2024). 

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden? 

Icosapent-ethyl wordt vergoed voor patiënten met een vastgestelde cardiovasculaire aandoening en: 

• behandeld met een statine;
• met een verhoogd triglyceridengehalte (1,7 tot 5,6 mmol/l) (VWS, 2024). 

Icosapent-ethyl is beschikbaar als capsules met 998 mg werkzame stof. Patiënten moeten icosapent-ethyl twee keer per dag innemen, tijdens of na een maaltijd (SmPC, 2024).  

Voorschrijvers moeten patiënten extra monitoren als zij icosapent-ethyl gelijktijdig met antitrombotica krijgen. Patiënten moeten contact opnemen met de arts als zij tijdens gebruik van icosapent-ethyl symptomen krijgen die kunnen wijze op atriumfibrilleren of atriale flutter, zoals:  

• dyspneu 
• palpitaties 
• duizeligheid/syncope 
• pijn op de borst 
• bloeddrukveranderingen 
• onregelmatige polsfrequentie (SmPC, 2024) 

Patiënten moeten definitief stoppen met de behandeling met icosapent-ethyl als atriumfibrilleren zich voordoet (CBG, 2023).

Icosapent-ethyl wordt verkregen uit de olie van vis. Wees voorzichtig met icosapent-ethyl bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor vis, schaal- en/of schelpdieren (SmPC, 2024). 

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten. 

Icosapent-ethyl is een stabiele ethylester van EPA en een prodrug. De actieve metaboliet eicosapentaeenzuur speelt mogelijk een rol in de ontwikkeling, progressie en stabilisatie van atherosclerotische plaques en de gevolgen van plaqueruptuur. Het gaat mogelijk om effecten zoals: 

• anti-inflammatoire effecten 
• beschermende antioxiderende effecten 
• vermindering van triglyceriderijke lipoproteïnen en macrofaagaccumulatie 
• verbeterde endotheelfunctie 
• toegenomen dikte/stabiliteit van fibreus kapsel en remmende effecten op de trombocytenaggregatie (FK, 2024) 

Geen bijzonderheden bekend.  

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)  
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland) 
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland) 
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb) 
• Medicatie-incidenten (VMI) 
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland) 
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG) 
• Patiëntervaringen (IVM) 

Neem contact op

Er zijn enkele belangrijke studies die het effect van icosapent-ethyl en gerelateerde stoffen onderzoeken op cardiovasculaire eindpunten. Zie de tabel hieronder (in chronologische publicatievolgorde):

*Nog niet gepubliceerd

JELIS

In de JELIS-studie was het risico op MACE 2,8% in de groep met icosapent-ethyl en 3,5% in de controlegroep na gemiddeld 4,6 jaar behandelen. De JELIS-studie was een open-labelstudie met 18.645 Japanse patiënten met hypercholesterolemie en verhoogde triglyceriden. De icosapent-ethyl-groep kreeg dagelijks een dosis van 1,8 g terwijl de controlegroep geen suppletie kreeg. Patiënten in de JELIS-studie hadden een (suboptimale) statinebehandeling (Yokoyama, 2007).

Roncaglioni et al.

In de studie van Roncaglioni et al. was het risico op MACE niet significant verschillend tussen omega-3-olie en placebo (olijfolie) na een follow-up van 5 jaar. Aan deze studie namen 12.513 Italiaanse patiënten deel met meerdere cardiovasculaire risicofactoren of atherosclerotische vasculaire ziekte, maar geen myocardinfarct (Roncaglioni, 2013).

ASCEND

In de ASCEND-studie was het risico op MACE niet significant verschillend tussen omega-3-olie en placebo (olijfolie) na een follow-up van 7,4 jaar. ASCEND was een gerandomiseerde placebogecontroleerde studie met 15.480 patiënten met diabetes zonder hart- en vaatziekten (ASCEND, 2018).

VITAL

In de VITAL-studie was het risico op MACE of invasieve kanker niet significant verschillend tussen omega-3-olie en placebo (olijfolie) na een follow-up van 5,3 jaar. VITAL was een gerandomiseerde klinische studie met 25.871 patiënten zonder hart- en vaatziekten of kanker (Manson, 2019).

OMEMI

Volgens de OMEMI-studie was het risico op MACE niet significant verschillend tussen omega-3-olie vergeleken met placebo (maïsolie) na 2 jaar follow-up. OMEMI was een gerandomiseerde placebogecontroleerde studie met 1.027 Noorse patiënten ouder dan 75 jaar met een hoog cardiovasculair risico en hypercholesterolemie. Op het moment van inclusie hadden patiënten 2-8 weken geleden een acuut MI gehad (Kalstad, 2020).

STRENGTH

Ook volgens de STRENGTH-studie was het risico op MACE niet significant verschillend tussen omega-3-olie en placebo (maïsolie). De STRENGTH-studie was een gerandomiseerde placebogecontroleerde studie met 13.078 patiënten met een hoog cardiovasculair risico en hypercholesterolemie die behandeld werden met statines. Deze studie werd na 3,4 jaar vroegtijdig afgebroken vanwege gebrek aan effectiviteit. In de groep met omega-3-olie kwam atriumfibrilleren significant vaker voor dan in de placebogroep (2,2% versus 1,3%; HR=1,69; 95%BI=1,26 tot 2,21) (Nicholls, 2020).

De omega-3-olie in de hierboven genoemde studies bevatte naast EPA ook DHA. De onderzochte samenstelling in de studies is niet gelijk. Onderzoekers van de STRENGTH-studie vonden geen toename van cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met de hoogste niveaus van DHA in vergelijking met placebo (Nicholls, 2020).

RESPECT-EPA

Volgens resultaten uit de nog niet gepubliceerde RESPECT-EPA-studie was het risico op MACE 10,9% in de groep met icosapent-ethyl en 14,9% in de controlegroep na een behandeling van 5 jaar (HR=0,785; 95%BI=0,616 tot 1,001). In de groep met icosapent-ethyl kwamen gastro-intestinale stoornissen (3,4% versus 1,2%) en atriumfibrilleren (3,1% versus 1,6%) significant vaker voor vergeleken met de controlegroep. RESPECT-EPA was een gerandomiseerde openlabelstudie met 2.506 patiënten met hart- en vaatziekten en een lage EPA/arachidonzuur-ratio in het bloed. Patiënten kregen een achtergrondbehandeling met statines (ACC, 2022).