Medicijngroep

  • De IL6-remmers tocilizumab en sarilumab zijn geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige RA bij volwassen patiënten die falen op conventionele DMARDs. Tocilizumab is daarnaast geregistreerd voor een aantal andere indicaties.
  • Sarilumab is een nieuwere IL6-remmer.
  • IL6-remmers zijn effectiever dan methotrexaat en adalimumab in het verminderen van symptomen bij patiënten met RA.
  • IL6-remmers kosten tussen € 14.300 en € 15.700 per jaar.

Indicatie

Sarilumab en tocilizumab zijn geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige RA bij volwassen patiënten die falen op conventionele DMARDs (SmPC’s). Tocilizumab is daarnaast geregistreerd bij:

  • progressieve RA bij patiënten die niet eerder zijn behandeld met methotrexaat
  • systemische juveniele idiopathische artritis, indien de respons op NSAID's en glucocorticoïden onvoldoende is gebleken, als monotherapie of in combinatie met methotrexaat
  • polyarticulaire juveniele idiopathische artritis met oligoartritis, indien de respons op methotrexaat onvoldoende is gebleken, als monotherapie of in combinatie met methotrexaat
  • Giant Cell Arteritis
  • ernstig of levensbedreigend cytokine release syndrome geïnduceerd door chimerische antigeenreceptor Tcellen (EPAR, 2018)

Effectiviteit

Het doel van de behandeling van RA is het verminderen van de ziekteactiviteit en de symptomen. De ziektelast en ernst van de symptomen worden gemeten door middel van de ACR-criteria en de DAS28. Deze uitkomstmaten omvatten aspecten als pijnlijke en gezwollen gewrichten, verandering van biochemische parameters en de perceptie van de patiënt over de ernst van zijn ziekte of algemene gezondheid. Hiermee kunnen onderzoekers inschatten of de ziekteactiviteit verandert en in hoeverre er remissie optreedt.

Daarnaast is het van belang om te weten wat het effect van de behandeling is op het algemeen fysiek functioneren van de patiënt. Dit wordt gemeten door middel van de HAQ-DI en bevat aspecten als mate van zelfstandigheid bij uitvoeren van dagelijkse handelingen, het gebruik van hulpmiddelen en algemene tevredenheid. Naast symptoomreductie is er ook gekeken naar radiologische schade aan gewrichten door middel van de mTSS.

Wat is het effect op de ziekteactiviteit?

IL6-remmers zijn effectief in het verminderen van de ziekteactiviteit. Dit wordt in klinische studies gemeten met het percentage patiënten dat een 20% reductie van de ACR behaalt.

Bij patiënten die in de afgelopen 6 maanden niet met methotrexaat zijn behandeld bereikt na 24 weken 70% de ACR20 met tocilizumab. Bij methotrexaat is dit 52%. Dit verschil is significant (Jones, 2010).

Bij patiënten die onvoldoende reageren op methotrexaat:

  • Leidt toevoegen van tocilizumab na 24 weken bij 56% tot een verbetering van minstens 20% op de ACR-score. Bij methotrexaat alleen is dit 27%. Na 52 weken bereikt 56% respectievelijk 25% de ACR20. Dit verschil is significant. Deze resultaten komen overeen met de resultaten van een andere studie waarbij 59% respectievelijk 26% de ACR20 bereikt na 24 weken (EPAR, 2018).
  • Leidt toevoegen van sarilumab na 12 weken bij 64,9% tot een verbetering van minstens 20% op de ACR-score. Bij methotrexaat monotherapie is dit 34,7%. Na 52 weken bereikt 58,6% respectievelijk 31,7% de ACR20. Dit verschil is significant (EPAR, 2017).
  • Bereikt na 24 weken 65,0% de ACR20 met tocilizumab 8 mg/kg. Bij adalimumab 40 mg is dit 49,4%. Dit verschil is significant (EPAR, 2018).
  • Bereikt na 24 weken 71,7% de ACR20 met sarilumab 200 mg. Bij adalimumab 40 mg is dit 58,4%. Dit verschil is significant. (EPAR, 2017).

Bij patiënten die onvoldoende reageren op een conventioneel DMARD bereikt na 24 weken 61% de ACR20 door toevoeging van tocilizumab aan de bestaande DMARD therapie. 24% bereikt de ACR20 met alleen een DMARD. Dit verschil is significant (Genovese, 2008).

Bij patiënten die onvoldoende reageren op één of meerdere TNF-α remmers:

  • Bereikt na 24 weken een significant groter deel (50%) de ACR20 met tocilizumab 8 mg/kg in combinatie met methotrexaat dan met monotherapie methotrexaat (10%) (EPAR, 2018).
  • Bereikt na 24 weken een significant groter deel (60,9%) de ACR20 met sarilumab 200 mg in combinatie met een DMARD dan met DMARD monotherapie (33,7%) (EPAR, 2017).
Wat is het effect op de ziekteremissie?

IL6-remmers leiden tot remissie van de ziekte. Ziekteremissie wordt in klinische studies gemeten met de DAS28. Een score kleiner dan 2,6 wordt gezien als remissie.

Van patiënten die in de afgelopen 6 maanden niet met methotrexaat zijn behandeld bereikt na 24 weken 33,6% remissie met tocilizumab. Bij methotrexaat is dit 12,1% (Jones, 2010). Dit verschil is significant.

Van de patiënten die onvoldoende reageren op methotrexaat:

  • Bereikt na 24 weken een significant groter deel (27%) remissie met tocilizumab 8 mg/ml dan met alleen methotrexaat (0,8%) (Smolen, 2008).
  • Bereikt na 12 weken 23,1% remissie met sarilumab 200 mg. Dit percentage stijgt naar 34,1% na 52 weken behandeling. Bij methotrexaat monotherapie zijn deze percentages significant kleiner met 4,8% en 8,5% na 12 en 52 weken (EPAR, 2017).
  • Bereikt een significant groter deel remissie na 24 weken met tocilizumab 8 mg/ml (39,9%) dan met adalimumab 40 mg (10,5%) (EPAR, 2018).
  • Bereikt een significant groter deel remissie na 24 weken met sarilumab 200 mg (26,6%) dan met adalimumab 40 mg (7,0%) (EPAR, 2017). 

Bij patiënten die onvoldoende reageren op een conventioneel DMARD bereikt na 24 weken een significant groter deel (30%) remissie door toevoeging van tocilizumab aan de bestaande DMARD therapie dan met alleen een DMARD (3%) (Genovese, 2008).

Van de patiënten die onvoldoende reageren op TNF-α remmers bereikt een significant groter deel remissie na 24 weken met sarilumab in combinatie met methotrexaat (28,8%) dan met methotrexaat alleen (7,2%) (EPAR, 2017).


Wat is het effect op het dagelijks lichamelijk functioneren?

IL6-remmers verbeteren het dagelijks lichamelijk functioneren. In klinische studies wordt dit gemeten met de HAQ-DI . Een verandering ten opzichte van de baseline van ≥ 0,3 eenheden wordt als klinisch relevant beschouwd.

Van patiënten die in de afgelopen 6 maanden niet met methotrexaat zijn behandeld verbetert het lichamelijk functioneren met tocilizumab meer (-0,7) dan met methotrexaat (-0,5) (Jones, 2010). Dit verschil is significant, maar niet klinisch relevant.

Van patiënten die onvoldoende reageren op methotrexaat:

  • Verbetert het lichamelijk functioneren door toevoeging van tocilizumab 8 mg/ml significant meer (-0,54) na 24 weken dan met methotrexaat alleen (-0,34). Dit verschil is significant (Smolen, 2008).
  • Verbetert het lichamelijk functioneren door toevoeging van sarilumab 200 mg significant meer (-0,58) na 16 weken behandeling dan met methotrexaat monotherapie (-0,30). Ook na 52 weken geeft sarilumab in combinatie met methotrexaat significant meer verbetering in HAQ-DI dan methotrexaat alleen (-0,75 ten opzichte van -0,46) (EPAR, 2017). Dit verschil is niet klinisch relevant.
  • Is sarilumab 200 mg superieur (-0,61) aan adalimumab 40 mg (-0,43) in het verbeteren van fysiek functioneren gedurende 24 weken (EPAR, 2017). Dit verschil is niet klinisch relevant.

Bij patiënten die onvoldoende reageren op een conventioneel DMARD verbetert het lichamelijk functioneren door toevoeging van tocilizumab significant meer (-0,5) na 24 weken behandeling dan met een DMARD alleen (-0,2). Dit verschil is klinisch relevant (Genovese, 2008).

Bij patiënten die onvoldoende reageren op TNF-α remmers:

  • Geeft tocilizumab in combinatie met methotrexaat significant meer verbetering (-0,39) op fysieke functie dan alleen methotrexaat (-0,05). Dit verschil is significant en klinisch relevant (Strand, 2012).
  • Geeft sarilumab in combinatie met methotrexaat significant meer verbetering (-0,49) op fysieke functie dan methotrexaat monotherapie (-0,29) (EPAR, 2017). Dit verschil is niet klinisch relevant.

Wat is het effect op de progressie van gewrichtsschade?

IL6-remmers hebben een positief effect op de progressie van gewrichtsschade. Structurele schade aan gewrichten kan radiografisch worden vastgesteld. Progressie in gewrichtsschade wordt in klinische studies gemeten met de mTSS. Componenten hierin zijn de erosiescore en gewrichtspleetvernauwingsscore. De score kan variëren van 0 tot 528; hoe hoger de score, hoe meer schade. Er is sprake van progressie bij een stijging in mTSS ten opzichte van de uitgangswaarde groter dan 0,5.

  • 85% van de patiënten met tocilizumab in combinatie met methotrexaat heeft na 52 weken geen progressie van structurele gewrichtsschade, vergeleken met 67% van de patienten met alleen methotrexaat. Dit verschil is significant. Dit percentage bleef gelijk na 2 jaar behandeling (EPAR, 2018).
  • 55,6% van de patiënten met sarilumab in combinatie met methotrexaat heeft in week 52 geen progressie van structurele schade tegenover 38,7% van de patiënten met monotherapie methotrexaat. Dit resultaat is significant. De werkzaamheid van sarilumab in combinatie met methotrexaat op de remming van de radiografische progressie is behouden tot 3 jaar na het begin van de behandeling (EPAR, 2017).

Veiligheid

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van IL6-remmers zijn infecties en neutropenie. Tocilizumab veroorzaakt bij meer dan 10% van de gebruikers een bovenste luchtweginfectie. Overige infecties komen bij 1 op de 10 patiënten, die een IL6-remmer gebruiken, voor. Sarilumab veroorzaakt bij meer dan 10% van de patiënten neutropenie. Bij tocilizumab komt dit bij 1 op de 10 patiënten voor. Daarnaast veroorzaken IL6-remmers bij 1 op de 10 patiënten een verhoogde ALAT-spiegel. Sarilumab is onderworpen aan aanvullende monitoring. Patiënten met sarilumab moeten de patiëntenwaarschuwingskaart ontvangen. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen (SmPC’s).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Tocilizumab is sinds 2009 op de markt, sarilumab sinds 2017. Er is nog weinig bekend over de langetermijnveiligheid van sarilumab. Op basis van beschikbare data is vastgesteld dat patiënten geen extra veiligheidsrisico’s lopen bij behandeling gedurende 2 jaar (Genovese, 2018).

Uit de studie van Jones et al. blijkt dat de veiligheidsgegevens van tocilizumab van de korte termijn overeenkomen met de langere termijn (Jones, 2018). Patiënten met tocilizumab hebben wel een hoger risico op ernstige leverschade, waaronder acuut leverfalen. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) adviseert patiënten en artsen om alert te zijn op symptomen van leverschade (CBG, 2019). 

Wel zijn er nog een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid van IL6-remmers:

  • Afwijkende lipidenwaarden. Patiënten met RA hebben een verhoogd cardiovasculair risico. Behandeling met IL6-remmers is daarnaast geassocieerd met verhoogde lipidenwaarden. Ook verhoogde lipidenwaarden verhogen het cardiovasculair risico.
  • Maligniteiten. Het is onbekend of IL6-remmers het risico op maligniteiten verhogen. Dit wordt onderzocht in langlopende studies (EPAR’s).
Wat is het risico op infecties?

IL6-remmers verhogen de kans op infecties door remming van het immuunsysteem. Zorgverleners moeten patiënten met IL6-remmers daarom nauwkeurig controleren op het ontwikkelen van klachten en symptomen van een infectie. Aangezien een infectie bij ouderen in het algemeen vaker voorkomt, is voorzichtigheid geboden bij deze patiëntengroep. Bij infecties moet de patiënt contact opnemen met de voorschrijver en in overleg het gebruik onderbreken (SmPC’s).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

IL6-remmers zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met actieve, ernstige infecties, waaronder lokale infecties. Voorschrijvers moeten combinaties van IL6-remmers met levende en levende verzwakte vaccins vermijden.

Patiënten met een voorgeschiedenis van intestinale ulcera of diverticulitis moeten voorzichting zijn met het gebruik van IL6-remmers. In klinische studies zijn gevallen van gastro-intestinale perforatie gemeld, hoofdzakelijk als het gevolg van complicaties van diverticulitis.

Mogelijk beïnvloeden IL6-remmers de activiteit van een aantal CYP-enzymen, waaronder CYP3A4. Theoretisch kunnen IL6-remmers daarom het metabolisme van andere geneesmiddelen beïnvloeden (SmPC’s). De klinische relevantie lijkt beperkt (KNMP, 2019).

Patiënten mogen niet starten met IL6-remmers als de ASAT- of ALAT-waarde of het neutrofielen- of trombocytenaantal te laag is (SmPC’s).

Wat is het advies bij een verminderde nier- of leverfunctie?

Er is beperkt onderzoek gedaan naar IL6-remmers bij patiënten met een verminderde nierfunctie. IL6-remmers zijn immunoglobulines met een groot molecuulgewicht. Uitscheiding vindt niet via de nieren plaats en hierdoor is het onwaarschijnlijk dat een verminderde nierfunctie de kinetiek van IL6-remmers beïnvloedt (KNMP, 2019).

De veiligheid en werkzaamheid van IL6-remmers zijn niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis (SmPC’s).

Richtlijnen

IL6-remmers behoren tot de biologische DMARDs en zijn een alternatief voor patiënten die niet reageren op of intolerant zijn voor één of meer conventionele DMARDs (methotrexaat, leflunomide of sulfasalazine).

Welke plaats hebben IL6-remmers in de NVR richtlijn?

Tocilizumab is opgenomen in de update 2014 van de NVR Richtlijn Doelmatig gebruik van biologicals bij reumatoide artritis, axiale spondyloartritis en artritis psoriatica. De richtlijn spreekt geen voorkeur uit voor een bepaalde biologische DMARD, na falen op één of meer conventionele DMARDs (NVR, 2014). Sarilumab is nog niet opgenomen in een richtlijn van de NVR en de vereniging heeft ook nog geen standpunt ingenomen over dit middel.

Welke plaats hebben IL6-remmers in de EULAR richtlijn?

De EULAR-richtlijn Recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs (2016) geeft geen voorkeur aan binnen de groep van biologische DMARDs (TNF-α remmers, abatacept, IL6-remmers of rituximab) na falen op één of meer csDMARDs (EULAR guideline, 2016).

Welke plaats hebben IL6-remmers in de NICE richtlijn?

NICE heeft in 2012 een advies geschreven over het gebruik van tocilizumab bij RA (NICE, 2012). Zij stellen tocilizumab gelijk aan de andere biologische DMARDs. Het advies van NICE ten aanzien van het gebruik van sarilumab bij RA is om het alleen in te zetten bij een ernstig ziektebeeld (DAS28 > 5,1) en wanneer de patiënt niet uitkomt met andere DMARDs (conventioneel of biologisch) (NICE, 2017).

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

IL6-remmers kosten tussen € 14.300 en € 15.700 per jaar. Deze kosten zijn hoger dan de kosten van adalimumab en veel hoger dan de kosten van methotrexaat. Methotrexaat kost gemiddeld € 38 (als tablet) tot € 430 (als injectie) per jaar (Medicijnkosten, 2019). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

IL6-remmers worden alleen via ziekenhuizen verstrekt en vergoed als add-on-geneesmiddel.

Aandachtspunten bij gebruik

Tocilizumab is beschikbaar als infusievloeistof voor intraveneuze toediening en als injectievloeistof voor subcutane toediening in een voorgevulde wegwerpspuit en pen. De aanbevolen dosering is respectievelijk op basis van gewicht als intraveneuze infusie gedurende 1 uur eenmaal per 4 weken en eenmaal per week 162 mg (SmPC, 2018).

Sarilumab is beschikbaar als injectievloeistof voor subcutane toediening in een voorgevulde wegwerpspuit en pen. De aanbevolen dosering is eenmaal per 2 weken 200 mg (SmPC, 2017).

Bij patiënten met neutropenie, trombocytopenie en verhoogde leverenzymwaarden kan de arts de dosering (tijdelijk) verlagen (SmPC’s).

Daarnaast is er een aantal aandachtspunten bij het gebruik van IL6-remmers:

  • Voorafgaand aan de behandeling moeten patiënten gescreend worden op een latente tuberculose infectie en, indien nodig, voor de start van de behandeling starten met antimycobacteriële therapie.
  • Patiënten met neutropenie, trombocytopenie of verhoogde leverenzymwaarden moeten de behandeling met IL6-remmers staken. Het advies is om deze waarden bij aanvang en tijdens de behandeling te controleren (SmPC’s).

Werkingsmechanisme

IL6-remmers zijn immunosuppressiva. Ze binden en blokkeren de interleukine-6-receptor. IL6 speelt een belangrijke rol bij het ontstekingsproces bij RA. Door blokkade van de receptor verminderen de ontsteking en andere symptomen van RA (SmPC’s).

Toekomstige ontwikkelingen

  • De nieuwe IL6-remmers olokizumab en clazakizumab zijn momenteel in ontwikkeling. Er wordt in fase 2- en fase 3-studies onderzocht of ze effectief zijn bij RA (clinicaltrials.gov, clinicaltrials.gov).
  • Er wordt in fase-2 en fase-3 studies onderzocht of IL6-remmers effectief zijn bij uveïtis, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, polymyositis, alvleesklierkanker en diabetes mellitus type 1 (clinicaltrials.gov).

Contact

Voor meer informatie of vragen kan u terecht op het contactformulier.

Neem contact op

Kosten

In de onderstaande tabel staan de kosten van de IL6-remmers. De kosten gelden voor een periode van een jaar.

IL6-remmer

Kosten (€)

Tocilizumab (Roactemra®)
1 x per week 162 mg

15.625,40

Sarilumab (Kevzara®)
1 x per 2 weken 200 mg

14.385,38

 

Ter vergelijking: adalimumab kost in een dosering van 40 mg per 2 weken €10.226,49 per jaar. Afhankelijk van de toedieningsvorm kost methotrexaat 10 mg 1 keer per week als tablet € 38,16 en als injectie € 427,93 per jaar (Medicijnkosten, 2019).

Verantwoording

De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.medicijnkosten.nl. De kosten zijn berekend voor een gebruiksduur van een jaar. De kosten zijn inclusief BTW (9%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van november 2019.

Laatst gewijzigd op 18 november 2019