JAK-remmers zijn geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve RA, die onvoldoende reageren op of intolerant zijn voor één of meer DMARDs. JAK-remmers zijn geregistreerd als monotherapie of in combinatie met methotrexaat (SmPC’s). Tofacitinib is ook geregistreerd voor artritis psoriatica en colitis ulcerosa (SmPC, 2020).
Effectiviteit
Het doel van de behandeling van RA is het verminderen van de ziekteactiviteit en de symptomen. Dit wordt gemeten door middel van de ACR20, de DAS28, DAS28-CRP, de SDAI en de CDAI. Deze uitkomstmaten omvatten aspecten als pijnlijke en gezwollen gewrichten, verandering van biochemische parameters en de perceptie van de patiënt over de ernst van zijn ziekte of algemene gezondheid. Hiermee kunnen onderzoekers inschatten of de ziekteactiviteit verandert en in hoeverre er remissie optreedt. Naast symptoomreductie is er ook gekeken naar radiologische schade aan gewrichten.
Wat is het effect op de ziekteactiviteit?
JAK-remmers zijn effectief in het verminderen van de symptomen en de ziekteactiviteit. In klinische studies met baricitinib en tofacitinib is dit gemeten met het percentage patiënten dat de ACR20 behaalt. In klinische studies met upadacitinib is dit gemeten met het percentage patiënten dat de DAS28-CRP behaalt. Het effect van JAK-remmers is mede afhankelijk van de achtergrondtherapie en de effectiviteit van een eerdere therapie
Bij patiënten die onvoldoende reageren op methotrexaat:
bereikt een groter percentage patiënten een lage ziekteactiviteit met tofacitinib in combinatie met methotrexaat dan met methotrexaat monotherapie (Van der Heijde, 2013);
is toevoeging van tofacitinib gelijkwaardig aan toevoeging van adalimumab (Vollenhoven, 2012);
is baricitinib gelijkwaardig aan adalimumab (Taylor, 2017).
Bij patiënten die onvoldoende reageren op csDMARDs (waaronder methotrexaat):
bereikt een groter percentage patiënten een lage ziekteactiviteit door toevoeging van tofacitinib aan een csDMARD dan met csDMARD monotherapie (Kremer, 2013);
bereikt een groter percentage patiënten een lage ziekteactiviteit met upadacitinib dan met methotrexaat (Smolen, 2019);
bereikt een groter percentage patiënten een lage ziekteactiviteit door toevoeging van upadacitinib dan met csDMARD monotherapie (Burmester, 2018);
bereikt een groter percentage patiënten een lage ziekteactiviteit door toevoeging van upadacitinib dan met toevoeging van adalimumab (Fleischmann, 2019).
Bij patiënten die onvoldoende reageren op TNF-alfa-remmers zijn tofacitinib in combinatie met methotrexaat qua vermindering van symptomen en ziekteactiviteit superieur aan methotrexaat (Burmester, 2013, ).
Bij patiënten die onvoldoende reageren op een bDMARD en csDMARs gebruiken bereikt een groter percentage patiënten een lage ziekteactiviteit na toevoeging van upadacitinib dan met alleen csDMARDs (Genovese, 2018).
Bij patiënten die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat verlichten de JAK-remmers de symptomen meer dan methotrexaat (Lee, 2014; Fleischmann, 2017).
Wat is het effect op de ziekteremissie?
Het effect van JAK-remmers is mede afhankelijk van de achtergrondtherapie en de effectiviteit van eerdere therapie:
Van de patiënten die onvoldoende reageren op csDMARDs of methotrexaat en dit combineren met een JAK-remmer bereikt een groter percentage patiënten remissie ten opzichte van placebo, een csDMARD of bDMARD (SmPC’s).
Van de patiënten die onvoldoende reageren op biologische geneesmiddelen:
bereikt een groter percentage patiënten na 3 maanden remissie na de behandeling met baricitinib. Bij placebo is dit percentage significant kleiner (Assessment Report, 2018);
is er geen verschil in het percentage patiënten dat remissie bereikt na 3 maanden behandeling met tofacitinib of methotrexaat (Assessment Report, 2018);
bereikt een groter percentage patiënten na 3 maanden remissie na behandeling met csDMARDs en upadacitinib. Bij behandeling met alleen csDMARDs is dit percentage significant kleiner (SmPC, 2020).
Wat is het effect op de progressie van gewrichtsschade?
JAK-remmers verminderen de progressie van gewrichtsschade in vergelijking met placebo. Er is geen verschil tussen JAK-remmers, methotrexaat en adalimumab in de mate van progressie (SmPC’s).
Veiligheid
Wat zijn belangrijke bijwerkingen?
De meest voorkomende bijwerkingen van JAK-remmers zijn verhoogd LDL-cholesterol en bovenste luchtweginfecties. Bijwerkingen welke bij 1 tot 10% van de patiënten voorkomen zijn misselijkheid, overige infecties (herpes zoster, herpes simplex, gastro-enteritis en urineweginfecties), hoofdpijn, trombocytose en verhoogde leverwaarden. Oudere patiënten (≥ 50 jaar) hebben mogelijk meer kans op bijwerkingen (Fleischmann, 2017).
JAK-remmers zijn onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen en deze te melden (SmPC’s).
Wat is de langetermijnveiligheid?
Er is nog weinig bekend over de langetermijnveiligheid van de JAK-remmers. Op basis van de beschikbare data is vastgesteld dat patiënten geen extra veiligheidsrisico’s lopen bij langdurige blootstelling (> 2 jaar) (Smolen, 2016; Cohen, 2017).
Wel zijn er een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:
Maligniteiten. In sommige studies zijn JAK-remmers geassocieerd met maligniteiten zoals lymfoom, longkanker, borstkanker, melanoom, niet-melanome huidkanker, prostaatkanker en pancreaskanker. Het is onbekend of deze JAK-remmers het risico op maligniteiten verhogen (SmPC’s).
Cardiovasculaire problemen. Patiënten met RA hebben een verhoogd cardiovasculair risico. Behandeling met JAK-remmers is geassocieerd met verhoogde lipidenwaarden. Het effect van deze verhoogde lipidenparameters op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is nog niet bekend (SmPC’s).
Gastro-intestinale perforaties. In sommige studies wordt tofacitinib geassocieerd met een hoger risico op gastro-intestinale perforaties (Xie, 2016). Voorschrijvers en patiënten moeten daarom alert zijn op symptomen die wijzen op een gastro-intestinale perforatie. Het is onbekend of tofacitinib het risico op gastro-intestinale perforaties verhoogt (SmPC, 2020).
Wat is het risico op trombose?
Baricitinib en tofacitinib (in hoge dosering) verhogen de kans op DVT en LE. Bij upadacitinib is in studies een niet significant verhoogd risico op VTE gezien. Voorschrijvers moeten risicofactoren voor DVT/LE zoals een hogere leeftijd, obesitas, een medische voorgeschiedenis met DVT/LE, chirurgie en immobilisatie meenemen bij de overweging om JAKremmers voor te schrijven. Treden er klinische verschijnselen van DVT/LE op? Dan moet de voorschrijver de behandeling met JAK-remmers stopzetten (SmPC’s).
Wat is het risico op infecties?
JAK-remmers verhogen de kans op infecties. Het advies is om bij patiënten met chronische/recidiverende infecties de voordelen, nadelen en risico’s tegen elkaar af te wegen. Bij infecties moet de patiënt contact opnemen met de voorschrijver en in overleg het gebruik onderbreken. Infecties die bij 1 tot 10% van de patiënten voorkomen zijn herpes zoster, herpes simplex, gastro-enteritis, infecties van de luchtwegen en urineweginfecties(SmPC’s).
Wat is het risico op niet-melanome huidkanker?
NMSC is gemeld bij gebruik van tofacitinib en upadacitinib. Het advies is om bij patiënten met een verhoogd risico op huidkanker periodiek huidonderzoek te doen (SmPC, 2020).
Wat is het effect op het LDL-cholesterol?
JAK-remmers kunnen het LDL-cholesterol verhogen. Na 12 weken behandeling stijgt het LDL-cholesterol met ongeveer 5 tot 10% (Kremer, 2017; Charles-Schoeman, 2016). Daarom is het advies om na 8 tot 12 weken na aanvang van de behandeling het lipidenprofiel te controleren. De effecten op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zijn niet bekend (Assessment Reports).
Wat zijn de belangrijkste contra-indicaties en interacties?
JAK-remmers mogen niet worden gecombineerd met levende vaccins (KNMP, 2020). Het advies is om tofacitinib niet te combineren met ciclosporine, CYP3A4-remmers en rifampicine. Deze geneesmiddelen beïnvloeden de werking van tofacitinib. Hierdoor werkt het minder goed, sterker of veroorzaakt het meer bijwerkingen. Voor baricitinib geldt dit niet. Upadacitinib is een substraat voor CYP3A4. Het induceert CYP3A4 zwak. Mogelijk is er hierdoor een interactie met ketoconazol, rifampicine, midazolam, atorvastatine en rosuvastatine. Deze interacties zijn nog niet beoordeeld door de KNMP (KNMP,2020).
Patiënten mogen niet starten met JAK-remmers als het Hb-gehalte en het lymfocyten- en neutrofielenaantal te laag is. Ook zijn JAK-remmers gecontra-indiceerd bij ernstige leverfunctiestoornissen (SmPC’s).
Wat is het advies bij een verminderde nierfunctie?
Bij patiënten met een geschatte creatinineklaring < 60 ml/min is aanpassing van de dosering van baricitinib nodig. Bij een geschatte creatinineklaring < 30 ml/min is baricitinib gecontra-indiceerd (SmPC, 2019). Voor tofacitinib is aanpassing van de dosering nodig bij een geschatte creatinineklaring < 30 ml/min (KNMP, 2020). Een verminderde nierfunctie heeft geen klinisch relevant effect op de blootstelling aan upadacitinib. Het gebruik van upadacitinib is nog niet onderzocht bij patiënten met eindstadium nierfalen (SmPC, 2020).
Wat is het advies bij een leverfunctiestoornis?
Bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis is aanpassing van de dosering van tofacitinib nodig. De dosering van baricitinib en upadacitinib hoeft niet te worden aangepast bij milde en matige leverfunctiestoornissen. Alle genoemde JAK-remmers zijn gecontra-indiceerd bij ernstige leverfunctiestoornissen (SmPC’s).
Richtlijnen
JAK-remmers behoren tot de targeted synthetic DMARDs en zijn een alternatief voor patiënten die niet reageren op of intolerant zijn voor één of meer conventionele DMARDs (methotrexaat, leflunomide of sulfasalazine).
Welke plaats hebben JAK-remmers in de NVR richtlijn?
De NVR-richtlijn Reumatoïde artritis (2019) geeft aan dat na het falen van één of meer csDMARDs een biologische DMARD (TNF-alfa remmers, abatacept, rituximab, IL6-remmers of anakinra) of een JAK-remmer in aanmerking komt. Patiëntfactoren, bestaande ervaring en kosten bepalen de keuze van het middel (NVR, 2019).
Kosten en vergoeding
Wat zijn de kosten?
JAK-remmers kosten ongeveer € 12.100 tot 12.500 per jaar. Dat is veel duurder dan methotrexaat en vergelijkbaar met adalimumab (FK, 2020).
Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.
Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?
JAK-remmers worden alleen via ziekenhuizen verstrekt en vergoed als add-on-geneesmiddel.
Aandachtspunten bij gebruik
JAK-remmers zijn alleen als tablet beschikbaar voor oraal gebruik. De patiënt kan de tabletten met of zonder voedsel innemen. Het gebruik van baricitinib en upadacitinib is eenmaal daags. Het gebruik van tofacitinib is een- of tweemaal daags.
Daarnaast zijn er een aantal aandachtspunten bij gebruik:
Oudere patiënten hebben mogelijk meer kans op bijwerkingen. Het advies is om de dosering van baricitinib te verlagen bij patiënten van 75 jaar en ouder. Bij tofacitinib en upadacitinib is geen aanpassing van de dosering nodig. Het CBG adviseert echter om tofacitinib niet aan patiënten ouder dan 65 jaar voor te schrijven, tenzij er geen alternatieve behandeling mogelijk is. Deze patiëntengroep heeft namelijk een sterker verhoogd risico op ernstige infecties en overlijden tot gevolg (CBG, 2020). Voor upadacitinib ligt deze grens op 75 jaar (SmPC, 2020).
Patiënten met een te laag Hb-gehalte, lymfocyten- of neutrofielenaantal moeten de behandeling met JAK-remmers staken. Het advies is om deze waarden bij aanvang en tijdens de behandeling te controleren.
Werkingsmechanisme
JAK-remmers zijn immunosuppressiva en remmen de enzymen die de signaaltransductie verzorgen nadat cytokines aan cytokine receptoren binden. Dit remt het effect van de verhoogde pro-inflammatoire cytokine productie en vermindert hiermee de ontsteking en andere symptomen van RA. Er zijn 4 JAKs; JAK1, JAK2, JAK3 en TYk2. Tofacitinib remt met name JAK1 en JAK3, baricitinib met name JAK1 en JAK2 en upadacitinib remt JAK1 en JAK1/3 (SmPC’s).
De nieuwe JAK-remmer peficitinib is momenteel in ontwikkeling. Er wordt in fase-3 studies onderzocht of dit middel effectief is bij RA (Clinicaltrials.gov, 2020)
Er wordt in fase-2 en fase-3 studies onderzocht of JAK-remmers effectief zijn bij myelofibrose, maligniteiten, ziekte van Hodgkin, atopische dermatitis, psoriasis en graft versus host disease (Clinicaltrials.gov, 2020).
In de onderstaande tabel staan de kosten van de januskinase-remmers (JAK-remmers). De kosten gelden voor een periode van een jaar.
JAK-remmer
Kosten (€)
Baricitinib (Olumiant®)
1 dd 4 mg
12.452,44
Tofacitinib (Xeljanz®)
2 dd 5 mg
12.092,08
Upadacitinib (Rinvoq®)
1 dd 15 mg
12.487,04
Ter vergelijking: adalimumab kost in een dosering van 40 mg per 2 weken € 10.226,84 per jaar. Afhankelijk van de toedieningsvorm kost 25 mg methotrexaat 1 keer per week als tablet € 93,60 en als injectie € 1.070,68 per jaar (FK, 2020).
Verantwoording
De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van het Farmacotherapeutisch Kompas. De kosten zijn berekend voor een gebruiksduur van een jaar. De kosten zijn inclusief BTW (9%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van juli 2020.
