JAK-remmers

JAK-remmers zijn geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve RA, die onvoldoende reageren op of intolerant zijn voor één of meer DMARDs. JAK-remmers zijn geregistreerd als monotherapie of in combinatie met methotrexaat (SmPC’s). Tofacitinib is ook geregistreerd voor artritis psoriatica en colitis ulcerosa (SmPC, 2019).

Bekijk het Medicijnjournaal voor meer informatie.

Het doel van de behandeling van RA is het verminderen van de ziekteactiviteit en de symptomen. Dit wordt gemeten door middel van de ACR20 (een schaal die symptoomvermindering van 20% beschrijft), de DAS28, de SDAI en de CDAI. Deze uitkomstmaten omvatten aspecten als pijnlijke en gezwollen gewrichten, verandering van biochemische parameters en de perceptie van de patiënt over de ernst van zijn ziekte of algemene gezondheid. Hiermee kunnen onderzoekers inschatten of de ziekteactiviteit verandert en in hoeverre er remissie optreedt. Naast symptoomreductie is er ook gekeken naar radiologische schade aan gewrichten.

Wat is het effect op de ziekteactiviteit?

Zowel baricitinib als tofacitinib zijn effectief in het verminderen van de symptomen en de ziekteactiviteit. Dit wordt in klinische studies gemeten met het percentage patiënten dat een 20% reductie van de ACR behaalt. Het effect van JAK-remmers is mede afhankelijk van de achtergrondtherapie en de effectiviteit van een eerdere therapie:

• Bij patiënten die onvoldoende reageren op methotrexaat
  • is tofacitinib in combinatie met methotrexaat qua vermindering van symptomen en ziekteactiviteit superieur aan methotrexaat monotherapie en gelijkwaardig aan adalimumab in combinatie met methotrexaat (Van der Heijde, 2013; Vollenhoven, 2012).
  • is baricitinib gelijkwaardig aan adalimumab (Taylor, 2017).
• Bij patiënten die onvoldoende reageren op DMARDs (waaronder methotrexaat) is tofacitinib in combinatie met een DMARD qua vermindering van symptomen en ziekteactiviteit superieur aan een DMARD (Kremer, 2013).
• Bij patiënten die onvoldoende reageren op TNF-α-remmers is tofacitinib in combinatie met methotrexaat qua vermindering van symptomen en ziekteactiviteit superieur aan methotrexaat (Burmester, 2013).
• Bij patiënten die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat verlichten de JAK-remmers de symptomen meer dan methotrexaat (Lee, 2014; Fleischmann, 2017).

De respons, gemeten met de ACR20, houdt minstens 2 jaar aan (SmPC’s).

Wat is het effect op de ziekteremissie?

Het effect van JAK-remmers is mede afhankelijk van de achtergrondtherapie en de effectiviteit van eerdere therapie:

• Van de patiënten die onvoldoende reageren op DMARDs of methotrexaat en dit combineren met een JAK-remmer bereikt een groter percentage patiënten remissie ten opzichte van placebo of een DMARD (SmPC’s).
• Van de patiënten die onvoldoende reageren op biologische geneesmiddelen:
  • bereikt een groter deel na 3 maanden remissie na de behandeling met baricitinib. Bij placebo is dit percentage significant kleiner (EPAR, 2018).
  • is er geen verschil in het percentage patiënten dat remissie bereikt na 3 maanden behandeling met tofacitinib of methotrexaat (EPAR, 2018).

Wat is het effect op de progressie van gewrichtsschade?

JAK-remmers verminderen de progressie van gewrichtsschade in vergelijking met placebo. Er is geen verschil tussen JAK-remmers, methotrexaat en adalimumab in de mate van progressie (SmPC’s).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er is nog weinig bekend over de langetermijnveiligheid van de JAK-remmers. Op basis van de beschikbare data is vastgesteld dat patiënten geen extra veiligheidsrisico’s lopen bij langdurige blootstelling (> 2 jaar) (Smolen, 2016; Cohen, 2017).

Wel zijn er een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

• Maligniteiten. In sommige studies zijn baricitinib en tofacitinib geassocieerd met maligniteiten zoals lymfoom, longkanker, borstkanker, melanoom, prostaatkanker en pancreaskanker. Het is onbekend of deze JAK-remmers het risico op maligniteiten verhogen (SmPC’s).
• Trombo-embolie. Baricitinib wordt geassocieerd met een hogere kans op een veneuze trombo-embolie (Lilly, 2017). Tofacitinib heeft bij hoge doseringen (tweemaal daags 10 mg) een hoger risico op bloedproppen in de longen en dood (CBG, 2019) dan bij de dosering die in Nederland gebruikt wordt bij RA (tweemaal daags 5 mg).  Patiënten met een hoog risico op longembolie mogen tofacitinib tweemaal daags 10 mg niet gebruiken (CBG, 2019). De EMA adviseert de voorschrijver om alle gebruikers van tofacitinib te monitoren op het optreden van de symptomen van longembolie (EMA, 2019). De fabrikant doet hier extra onderzoek naar.
• Gastro-intestinale perforaties. In sommige studies wordt tofacitinib geassocieerd met een hoger risico op gastro-intestinale perforaties (Xie, 2016). Voorschrijvers en patiënten moeten daarom alert zijn op symptomen die wijzen op een gastro-intestinale perforatie. Het is onbekend of tofacitinib het risico op gastro-intestinale perforaties verhoogt (SmPC, 2019).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van JAK-remmers zijn verhoogd LDL-cholesterol en bovenste luchtweginfecties. Bijwerkingen welke bij 1 tot 10% van de patiënten voorkomen zijn misselijkheid, overige infecties (herpes zoster, herpes simplex, gastro-enteritis en urineweginfecties), hoofdpijn, trombocytose en verhoogde leverwaarden. Oudere patiënten (≥ 50 jaar) hebben mogelijk meer kans op bijwerkingen (Fleischmann, 2017).

JAK-remmers zijn onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen (SmPC’s).

Wat is het risico op infecties?

JAK-remmers verhogen de kans op infecties. Het advies is om bij patiënten met chronische/recidiverende infecties de voordelen, nadelen en risico’s tegen elkaar af te wegen. Bij infecties moet de patiënt contact opnemen met de voorschrijver en in overleg het gebruik onderbreken. Infecties die bij 1 tot 10% van de patiënten voorkomen zijn herpes zoster, herpes simplex, gastro-enteritis, infecties van de luchtwegen en urineweginfecties. Ouderen (> 65 jaar) lopen een hoger risico op infecties (SmPC’s). Het risico op een ernstige infectie is vergelijkbaar tussen baricitinib en tofacitinib gebruikers (Strand, 2017).

Wat is het effect op het LDL-cholesterol?

JAK-remmers kunnen het LDL-cholesterol verhogen. Na 12 weken behandeling stijgt het LDL-cholesterol met ongeveer 5 tot 10% (Kremer, 2017; Charles-Schoeman, 2016). Daarom is het advies om na 8 tot 12 weken na aanvang van de behandeling het lipidenprofiel te controleren. De effecten op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zijn niet bekend (EPAR’s).

Wat zijn de belangrijkste contra-indicaties en interacties?

De combinatie van baricitinib met levende en niet-levende vaccins dient te worden vermeden (KNMP, 2018). Tofacitinib mag niet worden gecombineerd met levende vaccins (SmPC, 2019). Het advies is om tofacitinib niet te combineren met ciclosporine, CYP3A4-remmers en rifampicine. Deze geneesmiddelen beïnvloeden de werking van tofacitinib. Hierdoor werkt het minder goed, sterker of veroorzaakt het meer bijwerkingen. Voor baricitinib geldt dit niet.

Patiënten mogen niet starten met JAK-remmers als het Hb-gehalte en het lymfocyten- en neutrofielenaantal te laag is. Ook zijn JAK-remmers gecontra-indiceerd bij ernstige leverfunctiestoornissen (SmPC’s).

Wat is het advies bij een verminderde nierfunctie?

Bij patiënten met een geschatte creatinineklaring < 60 ml/min is aanpassing van de dosering van baricitinib nodig. Bij een geschatte creatinineklaring < 30 ml/min is baricitinib gecontra-indiceerd (SmPC, 2018). Voor tofacitinib is aanpassing van de dosering nodig bij een geschatte creatinineklaring < 30 ml/min (KNMP, 2018).

Wat is het advies bij een leverfunctiestoornis?

Bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis is aanpassing van de dosering van tofacitinib nodig. De dosering van baricitinib hoeft niet te worden aangepast bij milde en matige leverfunctiestoornissen. Beide JAK-remmers zijn gecontra-indiceerd bij ernstige leverfunctiestoornissen (SmPC’s).

Welke plaats hebben JAK-remmers in de richtlijnen?

JAK-remmers hebben een ander werkingsmechanisme dan de bestaande middelen bij RA. Ze zijn daarmee een alternatief voor patiënten in een vergevorderd stadium van RA die niet (meer) reageren op beschikbare medicatie, zoals conventionele DMARDs of biologische geneesmiddelen. 

De NVR heeft de JAK-remmers nog niet meegenomen in de richtlijnen. Wel is een Standpunt van de Nederlandse Vereniging van Reumatologie inzake JAK-remmers (2018) beschikbaar. Daarin staat dat artsen JAK-remmers kunnen toepassen bij de geregistreerde indicatie voor RA. De NVR doet geen uitspraak over de volgorde van inzetten van medicatie (NVR, 2018).

De EULAR-richtlijn ‘Recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs (2016)’ geeft bij deze patiëntengroep de voorkeur aan biologische geneesmiddelen (zoals TNF-α-remmers, IL-6-remmers of abatacept) boven de JAK-remmers. De reden hiervoor is dat er meer bekend is over de langetermijnveiligheid. De richtlijn geeft wel aan dat voorschrijvers JAK-remmers als alternatief voor een biologisch geneesmiddel kunnen overwegen als de patiënt faalt op conventionele DMARD’s (EULAR guideline, 2016). Hierdoor ontstaat de mogelijkheid om te starten met een JAK-remmer voorafgaand aan een biologisch geneesmiddel. Dit heeft echter niet de voorkeur in verband met de bovengenoemde veiligheidsoverwegingen.

Wat zijn de kosten?

JAK-remmers kosten ongeveer € 12.000 tot 13.000 per jaar. Dat is duurder dan methotrexaat en vergelijkbaar met adalimumab (Medicijnkosten, 2019).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

JAK-remmers worden alleen via ziekenhuizen verstrekt en vergoed als add-on-geneesmiddel.

JAK-remmers zijn alleen als tablet beschikbaar voor oraal gebruik. De patiënt moet baricitinib of tofacitinib respectievelijk een of twee keer per dag innemen met of zonder voedsel.

Daarnaast zijn er een aantal aandachtspunten bij gebruik:

• Oudere patiënten hebben mogelijk meer kans op bijwerkingen. Het advies is om de dosering van baricitinib te verlagen bij patiënten van 75 jaar en ouder. Bij tofacitinib is geen aanpassing van de dosering nodig.
• Patiënten met een te laag Hb-gehalte, lymfocyten- of neutrofielenaantal moeten de behandeling met JAK-remmers staken. Het advies is om deze waarden bij aanvang en tijdens de behandeling te controleren.

Baricitinib en tofacitinib zijn immunosuppressiva. Tofacitinib remt selectief en reversibel de werking van het enzym JAK1 en JAK3. Baricitinib remt JAK1 en JAK2. Deze enzymen spelen een rol bij het ontstekingsproces bij RA. Door blokkade van deze enzymen vermindert de ontsteking en de andere symptomen van RA (EPAR, 2018).

• Een derde JAK-remmer, upadacitinib, heeft een positief advies gekregen voor toelating tot de markt (EMA, 2019).
• De nieuwe JAK-remmers filgotinib en peficitinib zijn momenteel in ontwikkeling. Er wordt in fase-3 studies onderzocht of deze middelen effectief zijn bij RA (Galapagos, 2016; Genovese, 2017).
• Er wordt in fase-2 en fase-3 studies onderzocht of JAK-remmers effectief zijn bij atopische dermatitis psoriasis, systemische lupus erythematodes, graft versus host disease, arteriitis temporalis, alopecia, systemische sclerose, psoriasis, sclerodermie, juveniele idiopathische artritis, de ziekte van Bechterew, ziekte van Crohn en colitis ulcerosa.

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op