Medicijngroep

Indicatie

IL5-remmers (benralizumab, mepolizumab en reslizumab) en dupilumab zijn geregistreerd als aanvullende behandeling van ernstig astma (SmPC’s).

Wat is ernstig astma?

Naar schatting heeft 3 tot 4% van de astmapatiënten ernstig astma (NVALT, 2020). De NVALT-richtlijn benadrukt dat de term ‘ernstig astma’ voorbehouden moet blijven aan patiënten:

  • bij wie de diagnose astma objectief vastgesteld is
  • bij wie comorbiditeit zo goed mogelijk behandeld is
  • bij wie schadelijke omgevingsfactoren zo veel mogelijk verwijderd zijn
  • die desondanks nog steeds last hebben van veel astmasymptomen en/of ≥ 2 astma-aanvallen
  • die > 6 maanden behandeld zijn met hoge doses ICS en LABA en een goede therapietrouw en inhalatietechniek hebben

Effectiviteit

Het doel van de behandeling van ernstig astma is optimaliseren van de astmacontrole, optimaliseren van fysiek en psychosociaal functioneren, behouden en optimaliseren van de longfunctie en voorkomen van longaanvallen (NVALT, 2020). Om deze doelen te behalen is aandacht voor leefstijl (onder andere niet (mee)roken en voldoende bewegen) essentieel (GINA, 2019).

Wat is het effect op FEV1?

Door behandeling met IL5-remmers neemt de FEV1 met ongeveer 100 tot 110 ml toe in vergelijking met placebo (Farne, 2017). Door behandeling met dupilumab neemt de FEV1 gemiddeld met 150 tot 260 ml toe in vergelijking met placebo (SmPC, 2020). De studies naar IL5-remmers en dupilumab zijn niet één-op-één met elkaar te vergelijken door verschillen in studieopzet. Hoe het effect van IL5-remmers zich verhoudt tot dupilumab is daarom niet bekend.

Wat is het effect op longaanvallen?

IL5-remmers verminderen het aantal longaanvallen met ongeveer 40 tot 55% in vergelijking met placebo (Farne, 2017). Dupilumab vermindert het aantal longaanvallen met ongeveer 56 tot 81% in vergelijking met placebo (SmPC, 2020). De studies naar IL5-remmers en dupilumab zijn niet één-op-één te vergelijken door verschillen in studieopzet. Hoe het effect van IL5-remmers zich verhoudt tot dupilumab is niet bekend.

Wat is het effect op corticosteroïdgebruik?

De hier vermelde monoklonale antilichamen, behalve reslizumab, verlagen het oraal corticosteroïdgebruik significant in vergelijking met placebo (Assessment report, 2018; Assessment report, 2016; Rabe, 2018; Bernstein, 2020).

Veiligheid

Wat is de langetermijnveiligheid?

De langetermijnveiligheid van monoklonale antilichamen is nog niet bekend. In vervolgstudies lijken IL5-remmers veilig te zijn gedurende een behandelperiode van 1 tot 2 jaar (Lugogo, 2016Murphy, 2017Busse, 2019). IL5-remmers en dupilumab zijn onderworpen aan aanvullende monitoring. De fabrikanten monitoren in het RMP onder andere het risico op ernstige overgevoeligheidsreacties en maligniteiten (Assessment reports). Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen en deze te melden (SmPC’s).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

Bij IL-5 remmers zijn de meest voorkomende bijwerkingen onder andere faryngitis, overgevoeligheidsreacties, koorts en reacties op de injectieplaats. Deze bijwerkingen komen voor bij meer dan 1% van de patiënten (SmPC’s). 

Bij dupilumab zijn de meest voorkomende bijwerkingen reacties op de injectieplaats, zoals zwelling, roodheid of jeuk. Deze bijwerkingen komen voor bij meer dan 10% van de patiënten (SmPC, 2020). Sinds het op de markt komen is de bijwerking gewrichtspijn (artralgie) gemeld. Onduidelijk is hoe vaak deze bijwerking optreedt (SmPC, 2020).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Er zijn geen contra-indicaties of interacties met IL5-remmers en andere geneesmiddelen bekend (FK, 2020). Dupilumab heeft geen belangrijke contra-indicaties. Patiënten mogen tijdens behandeling met dupilumab geen levende (verzwakte) vaccins toegediend krijgen, vanwege het risico op ernstige infecties (SmPC, 2020).

Richtlijnen

Welke plaats hebben monoklonale antilichamen in de NVALT-richtlijn?

De NVALT-richtlijn Diagnostiek en behandeling van ernstig astma (2020) adviseert artsen om biologische geneesmiddelen in overleg met een kennis- of behandelcentrum voor patiënten met ernstig astma voor te schrijven. De arts kan behandeling met IL5-remmers overwegen bij patiënten met ernstig eosinofiel astma met meer dan 2 astma-aanvallen per jaar of als alternatief voor orale corticosteroïden. De arts kan behandeling met dupilumab overwegen bij patiënten met ernstig astma en een type 2 inflammatie. Het advies is om het effect van biologische geneesmiddelen na 4 tot 6 maanden te evalueren en zo nodig te switchen naar een ander middel uit de groep bij onvoldoende effect (NVALT, 2020).

Welke plaats hebben monoklonale antilichamen in de GINA-richtlijn?

Monoklonale antilichamen hebben een plaats als aanvullende behandeling bij ernstig eosinofiel astma volgens de GINA-richtlijn Diagnosis and management of difficult-to-treat and severe asthma (2019). Monoklonale antilichamen komen in aanmerking bij longaanvallen, ondanks optimale behandeling met hoge doses LABA/ICS met of zonder orale corticosteroïden. Daarnaast moet er sprake zijn van een verhoogd aantal eosinofielen of een type 2-inflammatie. De GINA-richtlijn spreekt geen voorkeur uit voor een bepaalde IL5-remmer of dupilumab (GINA, 2019). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over de GINA-richtlijn Ernstig astma.

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

Onderhoudsbehandeling met monoklonale antilichamen kost tussen de € 14.000 tot € 16.000 per jaar (FK, 2021). Voor reslizumab zijn de dosering en kosten afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt. Ook zijn er voor reslizumab bijkomende kosten voor de intraveneuze toediening. 

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Monoklonale antilichamen worden alleen via ziekenhuizen verstrekt en door de verzekeraar vergoed als add-on geneesmiddel. Add-on geneesmiddelen zijn geneesmiddelen die het ziekenhuis apart in rekening kan brengen. Het gaat vaak om dure geneesmiddelen. De NZa besluit of een geneesmiddel als add-on in rekening kan worden gebracht en tegen welk tarief (Medicijnkosten, 2021).

Aandachtspunten bij gebruik

Voorschrijven van monoklonale antilichamen moet gebeuren door artsen die ervaring hebben met de diagnose en behandeling van ernstig astma.

Benralizumab, dupilumab en mepolizumab zijn beschikbaar als subcutane injectie. Reslizumab is beschikbaar als intraveneus infuus met een toedieningsduur van 20 tot 50 minuten. De dosering van reslizumab is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt. Voor de juiste dosering kunnen vials met verschillende concentraties nodig zijn (SmPC, 2019).

Voorafgaand aan de behandeling met monoklonale antilichamen moet de arts bestaande intestinale worminfecties behandelen. De arts moet de behandeling met monoklonale antilichamen stoppen (benralizumab, dupilumab), of overwegen te stoppen (mepolizumab, reslizumab) als een worminfectie optreedt die niet goed reageert op behandeling (SmPC’s).

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten

Werkingsmechanisme

Monoklonale antilichamen remmen de ontstekingscascade bij astma.

IL5-remmers blokkeren de biologische functie van IL5, waardoor de overleving en de activiteit van eosinofielen afneemt. Eosinofielen spelen een belangrijke rol in de ontstekingscascade van patiënten met ernstig eosinofiel astma (SmPC’s).

Dupilumab blokkeert de signaaltransductie van IL4 en IL13. Dit zijn cytokinen die een rol spelen bij ernstig astma (SmPC, 2020).

Toekomstige ontwikkelingen

Er loopt onderzoek naar een nieuw monoklonaal antilichaam bij ernstig astma: tezepelumab. Tezepelumab grijpt aan op TSLP, een cytokine dat een rol speelt in de ontstekingscascade bij astma. Het is nog niet bekend wanneer dit middel op de markt komt. Vanwege de verschillen in werkingsmechanisme houdt het Zorginstituut er rekening mee dat monoklonaal antilichamen gecombineerd gaan worden (Horizonscan, 2018). 

Contact

Kosten

In onderstaande tabel vindt u de kosten voor een onderhoudsbehandeling met monoklonale antilichamen. De kosten gelden voor een gebruiksduur van 1 jaar.

Middel

Onderhoudsdosering

Prijs per jaar (€)

Benralizumab (Fasenra®)

pen of wegwerpspuit

30 mg elke 8 weken

€ 16.143

Dupilumab (Dupixent®)

pen

200 mg elke 2 weken

€ 16.351

Mepolizumab (Nucala®)

poeder/pen

100 mg elke 4 weken

€ 14.151 / 15.711

Reslizumab (Cinqaero®)

flacon

200 mg elke 4 weken

€ 14.517

* Behandeling op basis van een persoon van 70 kg. Bij een persoon van 85 kg zijn de kosten € 18.147.

 

De prijs van een onderhoudsbehandeling met reslizumab is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt. Dit geldt niet voor benralizumab en mepolizumab. 

Verantwoording

De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.farmacotherapeutischkompas.nl. De kosten zijn berekend voor een gebruiksduur van 1 jaar. De kosten zijn inclusief BTW (9%). De prijzen zijn van januari 2021. 

GINA-richtlijn Ernstig astma

De GINA-richtlijn Difficult-to-treat & severe asthma (2019) geeft behandeladviezen voor patiënten met ernstig en moeilijk behandelbare astma (GINA, 2019). Deze adviezen gelden voor patiënten waarbij astma niet onder controle is, ondanks stap 4 tot 5 van de behandeling volgens de GINA-richtlijn Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA, 2020).

Diagnose ernstig astma

Naar schatting heeft 3,7% van de Nederlandse astmapatiënten ernstig astma. De GINA-richtlijn spreekt van ernstig astma als aan de volgende voorwaarden is voldaan:

  • astmasymptomen zijn onvoldoende onder controle
  • maximale optimale behandeling
  • goede therapietrouw en juiste inhalatietechniek
  • behandeling van comorbiditeit en modificeerbare risicofactoren

Ernstig eosinofiel astma is een subtype van ernstig astma. Bij dit subtype is ook het aantal eosinofielen en/of FeNO in het bloed verhoogd (respectievelijk ≥ 150/µl en ≥ 25 ppb).

Behandelstappen ernstig astma

Als de patiënt de diagnose ernstig astma heeft, adviseert de GINA-richtlijn om het fenotype te achterhalen. Hierbij onderzoekt de arts of er sprake is van een type 2-inflammatie. Daarbij horen de volgende kenmerken:

  • bloedeosinofielen ≥ 150 cellen/µl en/of
  • uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO) ≥ 20 ppb en/of
  • sputum eosinofielen ≥ 2% en/of
  • astma is allergie-gedreven en/of
  • onderhoudsmedicatie met orale corticosteroïden
Biologische geneesmiddelen

Als sprake is van een type 2-inflammatie, dan komen biologische geneesmiddelen in aanmerking. De GINA-richtlijn geeft de volgende opties:

  • ernstig allergisch astma: omalizumab (anti-IgE)
  • ernstig eosinofiel astma: benralizumab, mepolizumab of reslizumab (anti-IL5)
  • ernstig eosinofiel/type 2-astma: dupilumab (anti-IL4)
  • ernstig astma waarvoor behandeling met orale corticosteroïden nodig is: dupilumab (anti-IL4)

Evalueer de respons op biologische geneesmiddelen na 4 maanden behandeling. Is de respons na 4 maanden onduidelijk? Dan is verlenging van de behandeling van 6 tot 12 maanden een optie. Als er geen respons is, dan dient de arts het biologische geneesmiddel te stoppen.

Niet-biologische geneesmiddelen

Is er een type 2-inflammatie, maar is behandeling met biologische geneesmiddelen niet mogelijk? Dan kan de arts verhoging van de ICS-dosering overwegen. Als add-on zijn de volgende middelen te overwegen (indien nog niet geprobeerd):

  • LABA
  • LTRA
  • macrolide-antibiotica (off-label)
  • tiotropium
  • orale corticosteroïden (lage dosering)

Bij patiënten zonder een type 2-inflammatie zijn de volgende middelen als add-on te overwegen:

  • macrolide-antibiotica (off-label)
  • tiotropium
  • orale corticosteroïden (lage dosering)
Evalueren en optimaliseren

De GINA-richtlijn legt de nadruk op voortdurend evalueren en optimaliseren van de behandeling. Dit vraagt aandacht voor de volgende aspecten:

  • inhalatietechniek
  • therapietrouw
  • behandeling van comorbiditeit en modificeerbare risicofactoren
  • aandacht voor sociale/emotionele situatie
  • goede communicatie tussen arts en patiënt
Wat betekent dit voor mijn praktijk?

Patiënten met ernstig astma bevinden zich meestal in de tweede lijn. De GINA-richtlijn onderscheidt verschillende fenotypes van astma, om de juiste behandeling te kunnen inzetten. Voor patiënten met ernstig astma zijn verschillende biologische geneesmiddelen beschikbaar. Aandacht voor factoren die bijdragen aan slechte astmacontrole, zoals comorbiditeit, slechte therapietrouw en onjuiste inhalatietechniek, is van evident belang. Zo worden dure biologische geneesmiddelen ingezet bij patiënten die het echt nodig hebben.

Belangenverstrengeling

GINA wordt gefinancierd vanuit de verkoop van haar producten. De experts betrokken bij het opstellen van de richtlijn zijn veelal betrokken bij door de farmaceutische industrie gesponsorde studies naar geneesmiddelen voor astma.

Bron

GINA. Difficult to treat & severe astma in adolescents and adult patients. 2019.

Medicijnen

Laatst gewijzigd op 9 maart 2021

Gerelateerd aan Monoklonale antilichamen

Themajournaal

Nieuw onderzoek

Poll