SGLT2-remmer dapagliflozine cardiovasculair veilig

SGLT2-remmer dapagliflozine (Forxiga^®) bleek in de DECLARE-TIMI 58-studie non-inferieur aan placebo wat betreft een gecombineerd eindpunt van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct en beroerte. Dapagliflozine was – in tegenstelling tot de SGLT2-remmers canagliflozine en empagliflozine in respectievelijk de CANVAS- en EMPA-REG OUTCOME-studie – niet superieur aan placebo op dit primaire eindpunt. Het tweede primaire eindpunt bestond uit cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopnames voor hartfalen. Op dit eindpunt was dapagliflozine wel superieur ten opzichte van placebo.

Beschrijving studie

De studie includeerde 17.160 patiënten die behandeld werden met dapagliflozine eenmaal daags 10 mg of placebo. De mediane observatieperiode was 4,2 jaar. De geïncludeerde patiënten waren minimaal 40 jaar en hadden diabetes mellitus type 2 (DM2) en een atherosclerotische aandoening, of DM2 en meerdere risicofactoren voor atherosclerotische aandoeningen. De primaire samengestelde uitkomstmaat bestond uit sterfte door cardiovasculaire oorzaken, myocardinfarct en beroerte. Een tweede primaire uitkomstmaat werd gedurende de studieperiode toegevoegd als reactie op de resultaten van de EMPA-REG OUTCOME-studie naar empagliflozine. Deze samengestelde uitkomstmaat bestond uit sterfte door cardiovasculaire oorzaken en ziekenhuisopnames voor hartfalen. De studie is opgezet om non-inferioriteit aan te tonen van dapagliflozine op cardiovasculaire eindpunten ten opzichte van placebo. Er is sprake van non-inferioriteit als de bovenste grens van het 95% betrouwbaarheidsinterval (95%BI) van de hazard ratio (HR) voor het primaire eindpunt onder de 1,30 blijft.

Cardiovasculaire uitkomsten 

Het eerste primaire eindpunt (sterfte door cardiovasculaire oorzaken, myocardinfarct en beroerte) trad op bij 756 van de 8.582 patiënten met dapagliflozine (8,8%) en bij 803 van de 8.578 (9,4%) van de patiënten met placebo (HR=0,93; 95% BI=0,84 tot 1,03). Dapagliflozine is daarbij wel non-inferieur, maar niet superieur aan placebo. Het tweede primaire eindpunt (sterfte door cardiovasculaire oorzaken en ziekenhuisopnames door hartfalen) trad op bij 417 van de 8.582 patiënten met dapagliflozine (4,9%) en bij 496 van de 8.578 van de patiënten met placebo (5,8%): HR=0,83; 95% BI=0,73 tot 0,95. Dapagliflozine is daarbij zowel non-inferieur als superieur aan placebo. De superioriteit kwam voort uit het effect op ziekenhuisopnames voor hartfalen, en niet door een significant effect op sterfte door cardiovasculaire oorzaken:

• Hartfalen: 212/8.582 patiënten met dapagliflozine (2,5%), versus 286/8.578 patiënten met placebo (3,3%); HR=0,73; 95%BI=0,61 tot 0,88.
• Sterfte door cardiovasculaire oorzaken: 245/8.582 patiënten met dapagliflozine (2,9%), versus 249/8.578 patiënten met placebo (2,9%); HR=0,98; 95%BI=0,82 tot 1,17.

Overige uitkomsten

De HbA1c-verlaging was groter bij patiënten met dapagliflozine vergeleken met placebo (verschil 4,6 mmol/mol). Ook was er meer afname van lichaamsgewicht (verschil van 1,8 kg). Patiënten met dapagliflozine stopten vaker met de studie in verband met bijwerkingen dan patiënten met placebo (8,1% van de patiënten versus 6,9%). Diabetische ketoacidose (0,3 versus 0,1% van de patiënten) en genitale infecties (0,9 versus 0,1%) kwamen ook vaker voor bij patiënten met dapagliflozine. Ernstige hypoglykemieën kwamen minder vaak voor bij dapagliflozine dan bij placebo (0,7 versus 1,0%). Er waren geen significante verschillen in amputaties (1,4 versus 1,3%), fracturen (5,3 versus 5,1%) en blaaskanker (0,3 versus 0,5%).

Discussie

De auteurs concluderen dat dapagliflozine bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico geen verhoogd (maar ook geen verlaagd) risico geeft op cardiovasculaire gebeurtenissen en sterfte ten opzichte van placebo. Het risico op ziekenhuisopnames voor hartfalen is wel significant verlaagd.

In tegenstelling tot de andere SGLT2-remmers is dapagliflozine niet superieur op de primaire uitkomstmaat van sterfte door cardiovasculaire oorzaken, myocardinfarct en beroerte. Als mogelijke verklaring voor dit verschil noemen de auteurs verschillen in studiepopulatie. Deze studie naar dapagliflozine includeerde alleen patiënten met een eGFR > 60 ml/min. Ook was de totale sterfte in deze studie lager dan in de andere studies, wat mogelijk ook aangeeft dat er verschillen tussen de populaties zijn. 

Belang voor de praktijk

Dapagliflozine is evenals de andere SGLT2-remmers canagliflozine en empagliflozine niet-inferieur aan placebo wat betreft cardiovasculaire effecten bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico.

De beschreven effecten gelden alleen bij patiënten met DM2 met daarnaast een hoog risico op een cardiovasculaire aandoening. Qua langetermijnveiligheid bevestigt deze studie het verhoogde risico op ketoacidose. Eerder gevonden veiligheidssignalen van verhoogd risico op amputaties en blaaskanker worden in deze studie niet bevestigd. SGLT2-remmers hebben geen plaats in het medicamenteuze stappenplan van de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2. De richtlijn vermeldt 'Er is nog onvoldoende duidelijkheid over de veiligheid van SGLT-2-remmers op de lange termijn (bijvoorbeeld ketoacidose, noodzaak tot amputaties aan de onderste ledematen (vooral tenen), fracturen). Van empagliflozine en canagliflozine lijkt de cardiovasculaire veiligheid op de korte en middellange termijn goed. Deze middelen hebben bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico, vooral na een doorgemaakt cardiovasculair event, mogelijk voordelen op cardiovasculaire uitkomsten.' (NHG, 2018). Deze studie bevestigt zowel de mogelijke voordelen bij patiënten met hoog cardiovasculair risico (al beperkt zich het in deze studie tot een mogelijk voordeel op hartfalen) als de zorgen over de langetermijnveiligheid (met name ketoacidose). Er lijkt daarom geen aanleiding dit standpunt van het NHG te herzien.

Belangenverstrengeling

De studie is gefinancierd door AstraZeneca en Bristol –Myers Squibb, de fabrikant van dapagliflozine. De auteurs melden meerdere financiële belangen, onder andere met de fabrikant van dapagliflozine.

Bron

Wiviott SD et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. November 10, 2018.