Canagliflozine: minder cardiovasculaire events, meer amputaties

Dit nieuwsbericht is onderdeel van het dossier cardiovasculaire effecten en amputaties.

Natrium-glucose-cotransporter 2-remmer (SGLT-2-remmer) canagliflozine (Invokana^®) is superieur aan placebo wat betreft het gecombineerde eindpunt van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet fatale beroerte. Ook de renale uitkomsten worden positief beïnvloed. Daartegenover staat een verhoogd risico op amputaties van tenen, voeten en benen. Dat blijkt uit de Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS-studie) en CANVAS-Renal (CANVAS-R-studie).

 

Resultaten

Beschrijving studies

De CANVAS- en CANVAS-R-studie waren vergelijkbaar qua opzet, met het verschil dat de CANVAS-R-studie ook was opgezet om de effecten op albuminurie te onderzoeken. In de twee studies werden in totaal 10.142 patiënten geïncludeerd die behandeld werden met canagliflozine (100 of 300 mg) of placebo. De gemiddelde follow-up was 188,2 weken (mediane follow-up 126,1 weken). De geïncludeerde patiënten hadden diabetes mellitus type 2 (DM2) en een atherosclerotische aandoening in de voorgeschiedenis (bij een leeftijd van minimaal 30 jaar), of minimaal twee risicofactoren voor een cardiovasculaire aandoening (bij een leeftijd van minimaal 50 jaar). De risicofactoren waren minimaal 10 jaar DM2, systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg ondanks gebruik antihypertensiva, roken, micro- of macroalbuminurie en een HDL-cholesterol < 1mmol/l.

De primaire samengestelde uitkomstmaat bestond uit cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocard infarct en niet-fataal beroerte. Eén van de secundaire uitkomstmaten was verergering van albuminurie, gedefinieerd als minimaal 30% stijging van albuminurie, en een verandering van normoalbuminurie naar micro- of macroalbuminurie of van microalbuminurie naar macroalbuminurie.

 

Cardiovasculaire uitkomsten 

Het primaire eindpunt trad op bij 26,9/1.000 patiëntjaren bij canagliflozine, versus 31,5/1.000 patiëntjaren bij placebo (hazard ratio (HR)=0,86; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI)=0,75 tot 0,97; p<0,001 voor non-inferioriteit, p=0,02 voor superioriteit). Bij uitsplitsen van de primaire uitkomstmaat, bleek geen van de drie effecten significant. Het aantal ziekenhuisopnames als gevolg van hartfalen was wel significant verlaagd: HR=0,67; 95%BI=0,52 tot 0,87.

Canagliflozine was eveneens superieur aan placebo wat betreft de progressie van albuminurie: dit kwam voor bij 89,4/1.000 patiëntjaren bij canagliflozine en 128,7/1.000 patiëntjaren bij placebo: HR=0,73; 95%BI=0,67 tot 0,79. Ook op de gecombineerde uitkomstmaat van 40% reductie in geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), niertransplantatie en overlijden vanwege renale oorzaken was canagliflozine superieur: HR=0,60; 95%BI=0,47 tot 0,77.

 

HbA1c, gewicht en bloeddruk 

Canagliflozine veroorzaakte een significante afname van het HbA1c, lichaamsgewicht, systolische en diastolische bloeddruk: afname HbA1c=6,38 mmol/mol (0,58%; 95%BI=-0,61 tot -0,56); afname lichaamsgewicht=1,60 kg (95%BI=-1,70 tot -1,51); afname systolische bloeddruk=3,93 mmHg (95%BI=-4,30 tot -3,56); afname diastolische bloeddruk=1,39 mmHg (95%BI=-1,61 tot -1,17).

 

Bijwerkingen 

Het risico op amputaties van tenen, voeten en benen was verhoogd bij canagliflozine (6,3 versus 3,4 per 1.000 patiëntjaren; HR=1,97; 95%BI=1,41 tot 2,75). Het risico op fracturen was ook verhoogd: 15,4 versus 11,9 per 1.000 patiëntjaren; HR=1,26; 95%BI=1,04 tot 1,52, evenals het aantal genitale infecties bij vrouwen (68,8 versus 17,5 per 1.000 patiëntjaren) en mannen (34,9 versus 10,8 per 1.000 patiëntjaren). Canagliflozine gaf niet meer hypoglykemieën dan placebo.

 

Discussie

De auteurs concluderen dat canagliflozine bij patiënten met een vastgestelde cardiovasculaire aandoening of hoog risico voor cardiovasculaire gebeurtenissen een lager risico geeft op het optreden van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet fatale beroerte dan placebo. Er is geen significant effect op de afzonderlijke uitkomsten uit de gecombineerde uitkomstmaat, en er is ook geen effect op totale sterfte. Naast de cardiovasculaire effecten heeft canagliflozine een gunstig effect op albuminurie. Tegenover deze gunstige effecten staat een verhoogde kans op amputaties van tenen, voeten en benen. Het mechanisme hierachter is nog onbekend. Eerder waarschuwde het Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) van het European Medicines Agency (EMA) al voor deze bijwerking op basis van interim-data van deze studies.  

 

Belang voor de praktijk

Deze studie is, na de EMPA-REG OUTCOME-studie de tweede grote veiligheidsstudie die een positief effect laat zien van een SGLT-2-remmer op cardiovasculaire uitkomsten. De beschreven effecten gelden alleen bij patiënten met DM2 met daarnaast een hoog risico op een cardiovasculaire aandoening. Daarbij valt op dat de HbA1c-verlaging in de groep patiënten met canagliflozine significant groter is dan bij placebo, wat de vraag oproept of er sprake is geweest van onderbehandeling in de placebogroep. Het verhoogde risico op amputaties, maar ook op fracturen en genitale infecties beperkt de inzet van deze middelen. 

 

Mogelijke belangenverstrengeling

Het onderzoek is gefinancierd door Janssen, de registratiehouder van canagliflozine. Diverse auteurs hebben ook geld ontvangen van diverse farmaceutische bedrijven, waaronder Janssen.

 

Bron

Neal MB et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017 Jun 12.