Nieuw onderzoek

Van rivaroxaban (Xarelto®) is in tegenstelling tot van dabigatran (Pradaxa®) een opvallend aantal bijwerkingen op de lever geregistreerd in het meldingssysteem voor bijwerkingen (FAERS) van de Amerikaanse registratieautoriteit (FDA). Dit blijkt uit een recente analyse door Raschi et al., gepubliceerd in het British Journal of Clinical Pharmacology. Van de meldingen over acuut leverfalen kende 49%een fatale afloop. Bij 39% van de meldingen was er sprake van hepatotoxische comedicatie of interacties.

 

Methode

De onderzoekers maakten gebruik van de spontane meldingen in het FAERS. De onderzoeksperiode liep van het eerste kwartaal van 2004 tot en met het derde kwartaal van 2013. Ze bepaalden het voorkomen van acute en chronische leverschade. Daarbij onderscheidden de onderzoekers twee subcategorieën: acuut leverfalen (ALF) en acuut en chronisch leverfalen (ACLF).

De onderzoekers verdeelden de patiënten over twee groepen:

1. gebruikers van een DOAC (apixaban (Eliquis®), dabigatran, rivaroxaban)
2. gebruikers van warfarine (controlegroep)

De onderzoekers voerden disproportionaliteitsanalyses uit waarbij ze reporting odds ratio's (ROR's) berekenden als maat voor disproportionaliteit. De ROR is de verhouding tussen de odds voor de specifieke bijwerking, afgezet tegen alle bijwerkingen van het geneesmiddel en dezelfde odds voor alle andere geneesmiddelen in de database. Daarnaast bekeken ze alle afzonderlijke meldingen met speciale aandacht voor comedicatie. De onderzoekers deelden de comedicatie op in 3 categorieën: A) mogelijk hepatotoxisch, B) geneesmiddelen tegen hepatitis en C) geneesmiddelen die een interactie geven, in het bijzonder via het P-glycoproteïne (P-gp) en/of cytochroom P450 3A4.

 

Resultaten

In totaal extraheerden de onderzoekers 17.097 meldingen waarbij een DOAC als verdacht middel was aangemerkt (dabigatran: 13.096, rivaroxaban: 3.985 en apixaban: 16 meldingen). Bij 1,7% van de meldingen over dabigatran was sprake van acute of chronische leverschade. Voor rivaroxaban was dit 3,7%. Over apixaban was 1 melding van leverschade. Voor rivaroxaban vonden de onderzoekers een significante disproportionaliteit voor het totaal van acute en chronische leverschade en voor acuut leverfalen.

Bij 37% van het totaal aan meldingen van acute en chronisch leverschade over dabigatran was ten minste sprake van 1 ander geneesmiddel uit categorie A of C. Bij rivaroxaban was dit in 42 van de meldingen het geval.

 

Discussie

Op basis van deze gegevens is de werkelijke frequentie van leverbijwerkingen door DOAC's niet te bepalen. Volgens de onderzoekers suggereren de gevonden uitkomsten wel dat leverbijwerkingen mogelijk vaker voorkomen dan vermeld in de samenvatting van de productkenmerken van dabigatran en rivaroxaban. Met name voor rivaroxaban vonden de onderzoekers een hogere frequentie van leverbijwerkingen dan dat zij op voorhand verwachtten.

 

Betekenis voor de praktijk

Sommige bijwerkingen zijn moeilijk boven tafel te krijgen in klinische studies. Ze kunnen echter wel aanleiding zijn voor aanpassingen van de registratie of het uit de handel nemen van een geneesmiddel. In 2006 trok de fabrikant van de directe trombineremmer ximelagatran het middel terug van de markt in verband met hepatotoxiciteit.

 

Mogelijke belangenverstrengeling

Van de 9 auteurs meldt 1 auteur relaties met de farmaceutische industrie, maar niet met betrekking tot het gepresenteerde onderzoek.

 

Bron

Raschi et al. Liver injury with noval oral anticoagulants: assessing post-marketing reports in the US Food and Drug Amdministration Adverse Event Reporting System. Br J Clin Pharmacol. 2015 Feb 16.