Idarucizumab als antidotum van dabigatran?

Dit nieuwsbericht is onderdeel van het dossier antidotum.

Het monoklonale antilichaam idarucizumab neutraliseert de coagulerende werking van dabigatran (Pradaxa^®) volledig bij 88 tot 98% van de patiënten. Dit concluderen onderzoekers van de Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD) cohort studie (Pollack, 2015).

Resultaten

In de RE-VERSE AD studie wordt bij patiënten die dabigatran gebruikten 5 gram idarucizumab intraveneus toegediend, wanneer zij een ernstige bloeding (groep A, n=51) hebben of een urgente operatie moeten ondergaan (groep B, n=39). De bedoeling is 300 patiënten te includeren in deze prospectieve cohortstudie.

Pollack et al. beschrijven de eerste tussentijdse resultaten bij 90 patiënten. Bij 88 tot 98% van de patiënten neutraliseerde idarucizumab de coagulerende werking van dabigatran. Dit gebeurde binnen enkele minuten en is getest met behulp van verdunde trombine tijd (=diluted thrombine time, dTT) en ecarine stollingstijd (ecarine clotting time, ECT). In groep A werd een normale hemostase bereikt binnen gemiddeld 11,4 uur. In groep B werd bij 92% van de patiënten de hemostase tijdens de operatie als normaal gerapporteerd.

Van de 90 patiënten hadden er 22 geen en 68 wel verhoogde resultaten bij de baseline stollingstesten. In de groep van 22 patiënten overleed 1 patiënt en trad er bij 2 patiënten een trombotische event op. In de groep van 68 patiënten overleden 17 patiënten en trad er bij 3 patiënten een trombotisch event op.

Belang voor de praktijk

Dabigatran is een direct werkende anticoagulans (DOAC) dat werkt via binding aan trombine. Voor dabigatran is geen geregistreerd antidotum beschikbaar dat ingezet kan worden bij levensbedreigende bloedingen en in situaties waarin couperen van de werking aangewezen is.

Idarucizumab bindt zowel aan het vrije dabigatran als aan het trombinegebonden dabigatran. Het heeft een 350 keer hogere affiniteit voor dabigatran dan trombine. Door de binding neutraliseert idarucizumab de werking van dabigatran.

Een beperking van het onderzoek naar idarucizumab is het ontbreken van een controlegroep. De onderzoekers onderbouwen een cohortstudie, omdat een gerandomiseerde studie door gebrek aan een effectief alternatief niet ethisch zou zijn.

Editorial

In een editorial (Bauer, 2015) stelt de auteur dat het ontbreken van een controlegroep het bepalen van het klinisch voordeel toegekend aan idarucizumab bij patiënten met een bloeding die dabigatran gebruiken, bemoeilijkt. Het aantal overlijdens was hoog (20%). De helft van de overlijdens vond meer dan 96 uur na de toediening van idarucizumab plaats en was toe te kennen aan bijkomende ziekten. Daarom stelt de auteur de vraag hoe belangrijk het is om naast ondersteunende behandeling de werking van dabigatran te neutraliseren aangezien bij normale nierfunctie de halfwaardetijd 12 tot 14 uur is. Ook zou het volgens de auteur wel eens kunnen zijn dat de plaats en omvang van het letsel in combinatie met bijkomende condities meer bepalend zijn voor de prognose dan de mogelijkheid om snel het anticoagulans te neutraliseren. Ongeveer een vierde van de patiënten had een normale verdunde trombine tijd (=diluted trombine time, dTT). Volgens de auteur was er bij deze patiënten weinig of geen circulerend anticoagulans. De auteur merkt daarom op dat de beschikbaarheid van activiteitstesten voor de verschillende DOAC's kan voorkomen dat er overgebruik ontstaat van ongetwijfeld een duur geneesmiddel. Aanvullende studies zijn volgens de auteur nodig om helder te krijgen in welke situaties antidota de klinische uitkomsten verbeteren.

Mogelijke belangenverstrengeling

De studie is gesponsord door Boehringer Ingelheim, de fabrikant van idarucizumab en van dabigatran.

Bron

• Pollack CV Jr, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med. 2015; Jun 22. 
• Bauer K. Targeted anti-anticoagulants. N Engl J Med 2015;Jun 22.