Dabigatran en warfarine: secundaire preventie bij atriumfibrilleren

Patiënten met in de voorgeschiedenis een cerebrovasculair accident (CVA) of transient ischemic attack (TIA) die van warfarine switchen naar dabigatran hebben een grotere kans op een CVA dan patiënten die de warfarine continueren. Dit blijkt uit een Deens registeronderzoek.

 

Methode

De onderzoekers koppelden de gegevens vanuit drie landelijke databases aan elkaar op basis van het Burgerservicenummer. Daardoor konden ze gegevens over het aanschaffen van geneesmiddelen koppelen aan gegevens over ziekenhuisdiagnoses en persoonskenmerken, zoals leeftijd en geslacht.

 

Onderzoekspopulatie

De onderzoekers selecteerden alle aankopen van dabigatran 110 mg of dabigatran 150 mg in de periode van 1 augustus 2011 tot 30 mei 2013. Daarnaast selecteerden ze alle aankopen van warfarine in de periode van 1 augustus 2009 tot 30 mei 2013.

De onderzoekers includeerden patiënten, bij wie voor de aanschaf van dabigatran (110 of 150 mg) of warfarine sprake was van

• de diagnose atriumfibrilleren of
• een eerder gediagnosticeerd CVA of TIA 

De onderzoekers excludeerden patiënten waarbij voorafgaande aan de aanschaf van dabigatran (110 of 150 mg) of warfarine sprake was van

• een mitralisklepstenose
• veneuze thrombo-embolie
• klepchirurgie
• gebruik van fenprocoumon

Patiënten die twee jaar of langer geen vitamine K-antagonist (VKA) aanschaften, beschouwden de onderzoekers als VKA-naïef. Was de aankoop van een VKA minder dan 2 jaar geleden dan gold een persoon als niet naïef voor VKA gebruik.

Aansluitend vormden de onderzoekers twee strata.

1. VKA-naïeve gebruikers: alle VKA-naïeve patiënten met een eerste aankoop van dabigatran met als controle alle VKA-naïeve patiënten met een eerste aankoop van warfarine.
2. Niet-naïeve VKA gebruikers: alle niet-naiëve VKA gebruikers met een eerste aankoop van dabigatran (switchers). Aan elke switcher matchten de onderzoekers 2 niet-naïeve VKA gebruikers die de VKA continueerden. Matching vond plaats aan de hand van de aankoopdatum en de duur van het VKA-gebruik (<1 jaar, 1- 5 jaar, >5 jaar).

De onderzoekers volgden de geïncludeerde personen tot 31 juli 2013 in het register met ziekenhuisgegevens. Als eindpunt hanteerden ze het optreden van een ischemisch CVA, TIA, fataal CVA (exclusief hemorrhagische CVA's). Op basis van aanvullende gegevens berekenden de onderzoekers een CHADS₂, CHA₂DS₂VASc en HASBLED-score.

 

Resultaten

Het VKA-naïeve stratum bevatte 1.439 patiënten met AF, in de voorgeschiedenis een CVA/TIA en eerste aankoop van dabigatran. Daarnaast zaten er in het stratum 1.825 controlepatiënten met eerste aankoop van warfarine. In het niet-naïeve VKA stratum zaten 959 switchers gematcht aan 1.918 warfarine controlepatiënten.

Switchen naar dabigatran was voor beide sterktes geassocieerd met een verhoogd risico op CVA/TIA. Voor de 110 mg bleek de hazard ratio (HR) 1,99 met een 95% betrouwbaarheidsinterval (95%BI) van 1,42 tot en met 2,78. Bij de 150 mg was de HR=2,34; 95%BI=1,60 tot en met 3,41. Bij de niet-naïeve gebruikers was het voorkomen van CVA/TIA voor starters met dabigatran gelijk of lager dan warfarine (110 mg sterkte: HR=0,64; 95%BI=0,50 tot en met 0,80 en 150 mg sterkte: HR=0,92; 95%BI=0,73 tot en met 1,15).

 

Conclusie

Bij nieuwe gebruikers vonden de onderzoekers een gelijk effect van dabigatran en warfarine op het voorkómen van CVA/TIA bij patiënten met atriumfibrilleren en een CVA/TIA in de voorgeschiedenis. Bij switchers van VKA naar dabigatran vonden ze een verhoogd risico op een nieuwe CVA/TIA.

De onderzoekers wijzen erop de bevindingen uit observationele studies voorzichtig te interpreteren. Ze bespreken onder andere de volgende punten:

1. Niet beschikbaar zijn van de INR-waarde. Hierdoor konden ze niet bekijken in hoeverre met name instabiele patiënten switchten.
2. Verminderde bescherming tijdens de periode van switchen waardoor na het stoppen van de warfarine 'latente' CVA's die bij continuering van de warfarine niet zouden optreden, toch optreden. Daarnaast opperen de onderzoekers de mogelijkheid van verminderde bescherming tijdens switchen, doordat de patiënt onvoldoende bekend is met de nieuwe behandeling.
3. 'Healthy user selection'. Om in het niet VKA-naïeve stratum te komen, moeten patiënten na start van de behandeling ten minste eenmaal een CVA overleefd hebben.
4. Het kiezen voor een 'intention-to-treat benadering' veronderstelt dat de patiënten hun medicatie daadwerkelijk gebruikten.
5. Misclassificatie van de diagnose ischemische CVA kan ook van invloed zijn op de resultaten.
6. Selectie van patiënten in de onderzoekspopulatie doordat het een nieuw geneesmiddel is.

 

Mogelijke belangenverstrengeling

Vier van de zes auteurs melden dat ze werkzaamheden voor farmaceutische bedrijven hebben verricht en/of subsidies van farmaceutische bedrijven hebben ontvangen. Tot de farmaceutische bedrijven behoren ook de registratiehouders van de in Nederland geregistreerde DOAC's.

 

Bron

Larsen et al. Dabigatran and warfarin for secondairy prevention of stroke in atrial fibrillation patients: A nationwide study. Am J Med Sep 1 2014.