Edoxaban bij oudere patiënten met atriumfibrilleren

De ENGAGE AF-TIMI 48 studie vergeleek edoxaban (Lixiana^®) met warfarine voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij atriumfibrilleren (Giugliano, 2013). Kato et al. concluderen op basis van data uit deze studie dat bij patiënten met atriumfibrilleren, leeftijd een sterkere voorspeller is van bloedingen dan van trombo-embolische gebeurtenissen. Volgens de auteurs verschilde de relatieve reductie van grote bloedingen niet over de verschillende leeftijdsgroepen. Echter, doordat bloedingen in absolute zin meer voorkomen bij een stijgende leeftijd is de absolute afname van bloedingen bij oudere patiënten groter dan bij jongere patiënten.

Resultaten

De ENGAGE AF-TIMI 48 studie randomiseerde 21.105 patiënten met atriumfibrilleren - mediane leeftijd 72 jaar - naar 3 behandelarmen, te weten edoxaban 30 of 60 mg of warfarine. De mediane follow-up bedroeg 2,8 jaar. Het primaire eindpunt omvatte beroerte of systemische embolie en het belangrijkste eindpunt met betrekking tot veiligheid was majeure bloedingen. Voor de huidige analyse gingen de onderzoekers uit van de hypothese dat het werkings- en veiligheidsprofiel van edoxaban ten opzichte van warfarine gelijk is voor de diverse leeftijdscategorieën.

De onderzoekers vormden 3 vooraf vastgestelde leeftijdsgroepen: < 65 jaar, 65 tot 75 jaar en ≥ 75 jaar. Laatstgenoemde leeftijdsgroep omvatte 40,2% van de patiënten in de studie. Echter, het aandeel 85-plussers in de studie was gering (4,3%). Na correctie voor baselineverschillen bleek leeftijd een onafhankelijke risicofactor voor zowel het optreden van een (ischemische) beroerte/systemische embolie als voor het optreden van een intracraniële bloeding. Bij ouderen (≥ 75 jaar) was er een verdubbeling in het optreden van beroerte of systemische embolie en een drievoudige verhoging in majeure bloedingen ten opzichte van de jongste leeftijdsgroep. Dit werd vastgesteld in de groep die warfarine kreeg.

In de hoogste leeftijdsgroep was de hazard ratio (HR) voor het primaire eindpunt voor edoxaban 60 mg ten opzichte van warfarine 0,83 (95% betrouwbaarheidsinterval (95% BI)=0,66 tot 1,04) met een absoluut risicoverschil van -40 events per 10.000 patiëntjaren. Dit verschil was niet significant. De HR voor majeure bloeding bedroeg 0,83 (95% BI=0,7 tot 0,99) met een absoluut risicoverschil van -82 events per 10.000 patiëntjaren. In de leeftijdsgroep <65 jaar waren de HR’s respectievelijk 0,94 (95% BI=0,65 tot 1,37) en 0,81 (95% BI=0,58 tot 1,12). De relatieve reductie in majeure bloedingen is vergelijkbaar voor de leeftijdsgroepen. Door de toegenomen kans op majeure bloedingen met het stijgen van de leeftijd, is de absolute reductie in de hoogste leeftijdsgroep echter meer uitgesproken dan in de lagere leeftijdsgroepen. Hoe groot het verschil in absolute reductie is tussen de leeftijdsgroepen is niet duidelijk, omdat de auteurs voor de jongere leeftijdsgroepen de gegevens betreffende de absolute risicoverschillen voor de genoemde eindpunten niet vermelden.

Discussie

Zoals de auteurs zelf al aangeven zijn de oudere deelnemers aan de ENGAGE AF-TIMI 48 studie relatief gezonder en meer therapietrouw dan ouderen in de algemene bevolking. Dit blijkt uit het feit dat de oudere leeftijdsgroep in de ENGAGE AF-TIMI 48 studie minder diabetes heeft dan de jongere leeftijdsgroepen. Bovendien was de tijd in de therapeutische range beter onder de oudere dan onder de jongere patiënten. Opvallend is dat de auteurs bij de methoden de leeftijdscategorieën beschrijven, maar daarnaast ook exploratieve analyses uitvoeren naar patiënten van 80 jaar en ouder respectievelijk 85 jaar en ouder. Richtlijnen van onder andere de International council for harmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use (ICH) adviseren voorzichtigheid met betrekking tot het trekken van conclusies uit uitsluitend dergelijke analyses (ICH, 1996). Ook het Europees geneesmiddelenagentschap (EMA) wijst in haar beleidsdocumenten op soms de noodzakelijkheid, maar ook op de knelpunten bij dergelijke analyses (EMA, 2014). In de publicatie spreken de auteurs over verschillen tussen oudere en jongere patiënten zonder dat duidelijk is gedefinieerd wat oudere en met name jongere patiënten zijn. Ondanks de beperkingen van dergelijke analyses en vaak de onmogelijkheid om definitieve conclusies te trekken, zijn ze wel van belang om meer inzicht te krijgen. Dat geldt zeker voor de effectiviteit en veiligheid van direct werkende orale anticoagulantia (DOAC's) bij (kwetsbare) ouderen. Recent wees EPHOR er nog op dat meer klinisch onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van deze middelen bij ouderen gewenst is. MedicijnBalans publiceerde hierover in een eerder nieuwsbericht en een aanvulling daarop. Een goed opgezette klinische studie in deze doelgroep die de beschikbare DOAC's en de in Nederland geregistreerde vitamine K-antagonisten vergelijkt zou daarvoor het beste bewijs kunnen leveren.

Belang voor de praktijk

De NHG-Standaard Atriumfibrilleren (2013) adviseert om DOAC’s alleen te overwegen bij patiënten jonger dan (arbitrair) 80 jaar, met relatief weinig comorbiditeit, een goede nierfunctie (GFR > 50 ml/min) en goede therapietrouw. In het licht van deze aanbevelingen en omdat het niet duidelijk is in hoeverre er voldoende externe validiteit van de subgroepanalyses is voor de Nederlandse oudere patiënten met atriumfibrilleren, lijken de resultaten van deze studie vooralsnog geen aanleiding om vaker edoxaban voor te schrijven aan oudere patiënten met atriumfibrilleren.

Belangenverstrengeling

Daiichi Sankyo leverde financiële ondersteuning voor het uitvoeren van de ENGAGE-AF-TIMI 48 studie. Diverse auteurs melden het ontvangen van persoonlijke honoraria en subsidies van onder andere Daiichi Sankyo, de registratiehouder van edoxaban.

Bron

• Giugliano R. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl J Med. 2013;369(22):2093-104.
• Kato et al. Efficacy and safety of edoxaban in elderly patients with atrial fibrillation in the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. J Am Heart Assoc. 2016;5:e003432.
• ICH. Guideline for Industry. Structure and contents of clinical study reports. Juli 1996
• EMA. Guideline on the investigation of subgroups in  confirmatory clinical trials. 23 januari 2014.
• NHG. NHG-Standaard Atriumfibrilleren. 2013.