Medicijngroep

  • Combinatiepreparaten LABA/LAMA/ICS zijn geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige COPD, die niet voldoende effect hebben van LABA/ICS (alle middelen) of van LABA/LAMA (alleen fluticason/umeclidinium/vilanterol).
  • Combinatiepreparaten LABA/LAMA/ICS zijn geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling bij volwassen patiënten met matige tot ernstige COPD, die niet voldoende effect hebben van LABA/ICS.
  • Aanpassing van de dosering van de individuele middelen is niet mogelijk.
  • LABA/LAMA/ICS hebben ten opzichte van LABA/ICS alleen een klinisch relevante meerwaarde qua verminderen van het aantal exacerbaties.
  • De combinatiepreparaten LABA/LAMA/ICS verschillen in doseerinterval en de mogelijkheid om een voorzetkamer te gebruiken.

Indicatie

Combinatiepreparaten LABA/LAMA/ICS zijn geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige COPD, die niet voldoende effect hebben van LABA/ICS (alle middelen) of van LABA/LAMA (alleen fluticason/umeclidinium/vilanterol) (SmPC’s).

Effectiviteit

Het doel van de behandeling bij COPD is verminderen van de klachten en verbeteren van het inspanningsvermogen. Op langere termijn is het doel voorkomen of uitstellen van achteruitgang van de longfunctie, exacerbaties, invaliditeit en mortaliteit (NHG, 2015).

Wat is het effect op de klachten?

Vergelijkende studies tussen LABA/LAMA/ICS en LABA/ICS laten geen klinisch relevant onderling verschil zien in verbetering van de SGRQ (maat voor klachten) (SmPC’s).

Wat is het effect op longfunctie?

Bij patiënten met matige tot ernstige COPD is drievoudige combinatietherapie met één inhalator non-inferieur aan gebruik van twee inhalatoren (Bremner, 2018) qua effect op de longfunctie.

Fluticasonfuroaat/umeclidinium/vilanterol geeft in de registratiestudie een klinisch relevante verbetering van de dal-FEV1 in vergelijking met budesonide/formoterol (171 ml). Dit is ook het geval bij twee studies met als vergelijking fluticasonfuroaat/vilanterol (122 tot 124 ml) (SmPC, 2018). Voor beclometason/formoterol/glycopyrronium is geen klinisch relevante verbetering van de dal-FEV1 aangetoond. Een verschil in de FEV1 van 100 ml of meer is klinisch relevant.

Wat is het effect op exacerbaties?

Beclometason/formoterol/glycopyrronium verminderde in de registratiestudies het aantal matige tot ernstige exacerbaties ten opzichte van beclometason/formoterol of tiotropium met respectievelijk 23% en 20%. Dit verschil is klinisch relevant. De grens voor klinische relevantie is 20% (EPAR, 2017, Calverley, 2005). In een vergelijkende studie met indacaterol/glycopyrronium traden 15% minder exacerbaties op, dit verschil is dus niet klinisch relevant (Papi, 2018).

Uit een vergelijkende studie van fluticasonfuroaat/umeclidinium/vilanterol met fluticasonfuroaat/vilanterol en umeclidinium/vilanterol blijkt drievoudige therapie het effectiefst in verminderen van matige of ernstige exacerbaties bij patiënten met matige tot ernstige COPD. Met fluticasonfuroaat/umeclidinium/vilanterol bedroeg het aantal matige of ernstige exacerbaties 0,91 per jaar. Dit was 15% minder dan bij fluticasonfuroaat/umeclidinium (1,07per jaar) en 25% minder dan bij umeclidinium/vilanterol (1,21per jaar) (Lipson, 2018).

Wat is het effect op mortaliteit?

De combinatie tiotropium/LABA/ICS vermindert de mortaliteit niet ten opzichte van tiotropium monotherapie (NHG, 2015).

Veiligheid

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De bijwerkingen komen overeen met de bijwerkingen die bekend zijn van LABA's, LAMA's en ICS. Bijwerkingen die bij meer dan 1 tot 10% van de patiënten voorkomen zijn onder andere pneumonie, (naso)faryngitis en hoofdpijn (SmPC’s).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Bij geïnhaleerde corticosteroïden kunnen systemische effecten optreden. De kans daarop neemt toe bij hoge doseringen en lange gebruiksduur (SmPC's).

Fluticasonfuroaat/umeclidinium/vilanterol is onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt vraagt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen (SmPC, 2018).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

De contra-indicaties en interacties zijn gelijk aan die van LABA's, LAMA's en ICS.

Gebruik van niet-selectieve β-blokkers wordt ontraden (SmPC’s).

Richtlijnen

Welke plaats heeft drievoudige combinatietherapie in de NHG-Standaard COPD?

De NHG-Standaard COPD (2015) geeft geen aanbeveling voor het combineren van LABA/LAMA/ICS. De richtlijn verscheen voordat het combinatiepreparaat fluticasonfuroaat/vilanterol/umeclidinium op de markt kwam. De standaard geeft aan dat het bewijs voor de werkzaamheid en de toegevoegde waarde van de combinatie LABA/LAMA (ten opzichte van monotherapie) zeer beperkt is. Het toevoegen van een ICS valt te overwegen bij patiënten met frequente ernstige exacerbaties (minimaal twee per jaar) ondanks onderhoudsbehandeling met een LABA of LAMA. Deze toevoeging moet gestaakt worden als het geen meerwaarde meer heeft (NHG, 2015).

Welke plaats heeft drievoudige combinatietherapie in de GOLD-richtlijn?

De internationale GOLD-richtlijn (2018) geeft aan dat het toevoegen van een LAMA aan een LABA/ICS van meerwaarde kan zijn op de longfunctie, klachten en exacerbaties. Er is geen voordeel van toevoegen van ICS aan de combinatie LABA/LAMA. De richtlijn stelt dat er onvoldoende bewijs is voor de meerwaarde van LABA/LAMA/ICS boven LABA/LAMA (GOLD, 2018).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over de GOLD-richtlijn.

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

Beclometason/formoterol/glycopyrronium kost in de aanbevolen dosering € 820 per jaar en fluticason/vilanterol/umeclidinium € 813 per jaar. De kosten van twee losse inhalatoren beclometason/formoterol en glycopyrronium zijn samen hoger dan het combinatiepreparaat. De kosten van twee losse inhalatoren fluticason en vilanterol/umeclidinium zijn samen lager dan het combinatiepreparaat (Medicijnkosten, 2018).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Alle preparaten voor drievoudige combinatietherapie worden volledig vergoed zonder aanvullende voorwaarden.

Aandachtspunten bij gebruik

Bij gebruik van een combinatiepreparaat LABA/LAMA/ICS is aanpassing van de dosering van de individuele middelen niet mogelijk.

  • Voor beclometason/formoterol/glycopyrronium geldt een tweemaal daagse dosering van twee inhalaties met een dosisaerosol. De houdbaarheid bij kamertemperatuur is beperkt. Ongebruikte verpakkingen moeten in de koelkast worden bewaard.
  • Voor fluticasonfuroaat/umeclidinium/vilanterol geldt een eenmaal daags van een inhalatie via een multidose poederinhalator (SmPC’s).

Voordat de patiënt start met drievoudige combinatietherapie moet de arts nagaan of de patiënt de juiste inhalatietechniek hanteert en of hij voldoende therapietrouw is. Een goede inhalatietechniek is cruciaal voor de werking van de medicatie. Voor poederinhalatoren moeten patiënten in staat zijn voldoende krachtig en diep in te ademen (HW, 2014). Wilt u meer weten? Kijk voor protocollen, filmpjes en gebruiksaanwijzingen op de website van Long Alliantie Nederland (LAN). Op de website Apotheek.nl vindt u ook inhalatie-instructies.

Werkingsmechanisme

  • LABA's stimuleren de bèta-receptoren. Ze hebben een hoge selectiviteit voor de bèta-2-receptoren. Stimulatie van deze receptoren leidt tot relaxatie van de tracheale en bronchiale spieren. Hierdoor verwijden de luchtwegen.
  • LAMA's remmen het effect van acetylcholine door competitieve blokkade van muscarinereceptoren. Remming van deze receptoren leidt tot relaxatie van de tracheale en bronchiale spieren, waardoor de luchtwegen verwijden.
  • Het werkingsmechanisme van ICS bij COPD is niet precies bekend. Waarschijnlijk speelt de ontstekingsremmende werking een rol (SmPC’s).

Toekomstige ontwikkelingen

  • Er start een vergelijkend onderzoek van tiotropium/olodaterol met drievoudige combinatietherapie bij COPD. Primaire uitkomstmaat is het effect op de tijd tot een eerste matige tot ernstige exacerbatie De onderzoeksresultaten worden eind 2019 verwacht (Clinicaltrials.gov, 2018)
  • Voor beclometason/formoterol/glycopyrronium en fluticasonfuroaat/umeclidinium/vilanterol loopt fase 3 onderzoek voor de toepassing bij astma. De onderzoeksresultaten worden begin 2019 verwacht (Clinicaltrials.gov, 2018; Clinicaltrials.gov, 2018).
  • Er vindt onderzoek plaats naar de effectiviteit van drievoudige combinatietherapie met indacaterol/glycopyrronium/mometason bij astma. Resultaten worden eind 2018 verwacht (Clinicaltrials.gov, 2018). Vooralsnog zijn LAMA’s, uitgezonderd tiotropium, niet voor astma geregistreerd en hebben zij volgens de standaarden geen plaats in de behandeling van astma in de eerste lijn.
  • Er is een fase 1 studie afgerond met een nieuwe drievoudige combinatie van budesonide/glycopyrronium/formoterol.

GOLD-richtlijn

De Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD is een richtlijn van het GOLD. In het document zijn aanbevelingen opgenomen voor de preventie, diagnostiek en behandeling van COPD.

Vier categorieën: A t/m D

De GOLD-richtlijn deelt patiënten in vier verschillende groepen in voor het bepalen van de optimale behandeling. De indeling is gebaseerd op de mate van symptomen (mMRC- en CAT-vragenlijst) en aantal matige tot ernstige exacerbaties in het afgelopen jaar. De longfunctie (gemeten met de FEV1) speelt dus geen rol meer in het vaststellen van de ernst van de COPD. Om de ernst van de symptomen vast te stellen adviseert GOLD niet alleen naar klachten van kortademigheid te kijken, maar ook naar andere symptomen, zoals hoesten en slijmvorming. Dit kan met behulp van vragenlijsten, zoals de SGRQ of de CAT.

Behandeladvies

De richtlijn adviseert de volgende behandelingen:

0 tot 1 exacerbaties zonder ziekenhuisopname: 

  • Categorie A (weinig symptomen): SABA/SAMA/LABA/LAMA.
  • Categorie B (veel symptomen): LABA of LAMA.

≥ 2 exacerbaties of ≥ 1 exacerbatie met ziekenhuisopname: 

  • Categorie C (weinig symptomen): LAMA.
  • Groep D (veel symptomen): LABA in combinatie met LAMA.

Voor patiënten met GOLD categorie A bestaat de behandeling uit een luchtwegverwijder. Deze mag kort- of langwerkend zijn. Voor patiënten in categorie B adviseert de GOLD-richtlijn een langwerkende luchtwegverwijder. Bij onvoldoende effect komt de patiënt in aanmerking voor een combinatiepreparaat van LABA en LAMA. Bij zeer ernstige kortademigheid kan de arts direct een combinatiepreparaat voorschrijven. Bij onvoldoende effect van een combinatiepreparaat van LABA en LAMA bij categorie B adviseert de GOLD-richtlijn terug te gaan naar een enkelvoudig preparaat.

Bij patiënten met weinig symptomen maar frequente exacerbaties (categorie C) is de eerste stap in de behandeling een LAMA. Bij onvoldoende vermindering van het aantal exacerbaties is de volgende stap bij voorkeur een combinatiepreparaat LABA/LAMA, of anders een combinatie van LABA en ICS. Bij de laatste categorie patiënten (veel symptomen en frequente exacerbaties) adviseert de GOLD-richtlijn te starten met een LABA/LAMA-combinatiepreparaat. Mochten er toch nog exacerbaties optreden dan kan de arts een ICS toevoegen of overstappen op een LABA/ICS-combinatiepreparaat. Patiënten met astma-COPD-overlapsyndroom kunnen beter starten met LABA/ICS. Wanneer patiënten ondanks gebruik van een ICS nog exacerbaties doormaken, is het stoppen van het ICS aangewezen.

Therapietrouw en inhalatietechniek cruciaal

De richtlijn benadrukt het belang van een goede inhalatietechniek en therapietrouw. Bij het starten van een geneesmiddel moet de voorschrijver of apotheker de patiënt instrueren en checken of de techniek goed is. Bij onvoldoende effect van een behandeling zal de voorschrijver eerst moeten nagaan of de inhalatietechniek en de therapietrouw in orde zijn alvorens de behandeling te wijzigen.

Belang voor de praktijk

Hoewel er veel overlap bestaat tussen de aanbevelingen uit de NHG-Standaard COPD (2015) en de GOLD-richtlijn, zijn er ook verschillen. De GOLD-richtlijn ziet meer plaats voor combinatiepreparaten LABA/LAMA. Ook spreekt GOLD een voorkeur uit voor LAMA bij patiënten met weinig symptomen maar frequente exacerbaties. Beide richtlijnen zien een beperkte plaats voor ICS bij COPD.

Belangenverstrengeling

GOLD wordt gefinancierd vanuit de verkoop van haar producten. De experts betrokken bij het opstellen van de richtlijn zijn veelal betrokken bij door de farmaceutische industrie gesponsorde studies naar geneesmiddelen voor COPD.

Bron

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. GOLD 2018 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. 2018.

Kosten

In onderstaande tabel staan de kosten voor de combinatiepreparaten LABA/LAMA/ICS bij COPD. Ook vermelden we de kosten van de combinatie van twee inhalatoren. Dit betreft dan fluticason met umeclidinium/vilanterol en beclometason/formoterol met glycopyrronium.

Combinatiepreparaat
Prijs combinatie (€)
Prijs 2 losse inhalatoren (€)

Fluticason/umeclidinium/vilanterol (Trelegy®)

92/55/22 mcg

813

602

Beclometason/formoterol/glycopyrronium (Trimbow®)

87/5/9 mcg

820

899


Verantwoording

De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.medicijnkosten.nl. De kosten zijn berekend voor een gebruiksduur van 1 jaar. De kosten zijn inclusief BTW (6%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van november 2018.

Contact

Laatst gewijzigd op 3 december 2018

Gerelateerde producten

Themajournaal

Medicijnjournaal

Factcheck

Nieuw onderzoek