Medicijngroep

  • DOAC’s hebben vijf indicaties. De meeste patiënten gebruiken een DOAC voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij nvAF.
  • DOAC’s zijn bij de verschillende indicaties niet minder effectief dan de VKA warfarine.
  • DOAC’s geven in het algemeen een lager risico op intracraniële bloedingen dan warfarine.
  • De meeste DOAC's geven een hoger risico op maagdarmbloedingen dan warfarine.
  • DOAC’s zijn aanzienlijk duurder dan de VKA’s.
  •  Een goede nierfunctie is een vereiste bij het gebruik van DOAC’s.
  • In verband met de korte halfwaardetijd van de DOAC’s is therapietrouw essentieel. Na het vergeten van één tablet valt de bescherming tegen trombo-embolieën snel weg.

Indicatie

DOAC’s hebben diverse indicaties, maar niet alle DOAC’s zijn voor alle indicaties geregistreerd:

  • preventie van beroerte en systemische embolie bij nvAF: alle DOAC’s
  • behandeling en preventie van DVT en PE: alle DOAC’s
  • preventie van VTE na een geplande knie- of heupvervanging: apixaban, dabigatran en rivaroxaban
  • preventie van atherotrombotische complicaties na ACS: uitsluitend rivaroxaban (SmPC's).

Effectiviteit

DOAC’s zijn voor de verschillende indicaties onderzocht in grote non-inferioriteitsstudies. In vrijwel alle studies zijn de DOAC’s vergeleken met de VKA warfarine. Warfarine is in Nederland niet op de markt, maar is qua werking vergelijkbaar met acenocoumarol en fenprocoumon. De DOAC’s bleken niet minder effectief dan VKA's. Een enkele keer bleek een DOAC in een bepaalde dosering effectiever.

Wilt u meer weten over de effectiviteit van één van de DOAC’s? Kijk dan bij de verdiepende tekst van het betreffende middel. Hier vindt u ook informatie over de effectiviteit bij de verschillende indicaties.

Veiligheid

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De belangrijkste bijwerkingen van DOAC’s zijn bloedingen, waaronder neusbloedingen, maagdarmbloedingen en urogenitale bloedingen. Deze komen voor bij 1 tot 10% van de patiënten (SmPC's).

De meeste DOAC’s geven een verhoogd risico op maagdarmbloedingen in vergelijking met warfarine. In het algemeen is er juist een lager risico op intracraniële bloedingen. Het precieze risico op bloedingen hangt af van de DOAC en de dosering (SmPC's).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Over de langetermijnveiligheid van DOAC’s is nog weinig bekend. De looptijd van de verschillende registratiestudies was te kort om hierover uitspraken te kunnen doen. De langste looptijd hadden de studies bij nvAF. Deze duurden gemiddeld 2 tot 2,5 jaar. Grote “real world” studies hebben vooral het optreden van bloedingen onderzocht. Uit deze studies blijkt dat bij gebruik van DOAC’s een vergelijkbaar aantal bloedingen optreedt als bij gebruik van VKA’s (Jun, 2017Larsen, 2016).

Dabigatran veroorzaakt mogelijk een verhoogd risico op myocardinfarct ten opzichte van warfarine. Dit geldt mogelijk ook voor rivaroxaban. 

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Belangrijke contra-indicaties voor het gebruik van DOAC’s zijn onder andere:

  • actieve bloedingen
  • leverziekten die gepaard gaan met een stollingsstoornis
  • een verhoogd bloedingsrisico
  • gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen. Een uitzondering hierop vormt de behandeling met rivaroxaban bij de indicatie ACS (SmPC's)

Interacties komen voor bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die invloed hebben op CYP3A4 en/of P-glycoproteïne.

  • Geneesmiddelen die CYP3A4 en/of P-glycoproteïne sterk remmen, zijn onder andere HIV-proteaseremmers en antimycotica. Deze middelen kunnen de plasmaconcentratie van apixaban mogelijk verhogen. Dit leidt tot een verhoogd bloedingsrisico.
  • Geneesmiddelen die CYP3A4 en/of P-glycoproteïne sterk stimuleren, zijn rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid. Gelijktijdig gebruik van deze middelen kan de plasmaconcentraties van de DOAC’s verlagen. Dit leidt tot een verhoogd  tromboserisico (SmPC's).
Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

De uitscheiding van DOAC’s via de nieren varieert van 27% voor apixaban tot 85% voor dabigatran. Bij dabigatran is het bepalen van de nierfunctie voor de start vereist. Voor de andere DOAC’s is de bepaling van de nierfunctie gewenst. Een nierfunctie onder de 50 ml/min kan een reden zijn voor dosisaanpassing. Dabigatran is bij een nierfunctie lager dan 30 ml/min gecontra-indiceerd. De andere DOAC’s zijn gecontra-indiceerd bij een nierfunctie < 15 ml/min. De exacte grenzen voor aanpassing van de dosering verschillen per DOAC en soms ook per indicatie (SmPC's).

Wilt u meer weten over dosisaanpassingen bij één van de DOAC’s? Kijk dan bij de pagina's over het betreffende middel.

Richtlijnen

Diverse nationale en internationale richtlijnen beschrijven de plaats van de DOAC’s bij de behandeling en preventie van trombo-embolische aandoeningen. Een aantal richtlijnen beschouwt VKA’s en DOAC’s als gelijkwaardige alternatieven en spreekt geen duidelijke voorkeur uit voor een van beide middelen. Er zijn ook richtlijnen die inmiddels de voorkeur geven aan een DOAC, tenzij er een contra-indicatie bestaat voor het gebruik van een DOAC.

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over richtlijnen.

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

DOAC’s kosten ongeveer € 875 per jaar. Dat is veel duurder dan de VKA’s acenocoumarol en fenprocoumon. Die kosten € 6,50 tot ruim € 50 per jaar. Dit bedrag is zonder de bijkomende kosten voor de trombosedienst.

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Patiënten komen in aanmerking voor vergoeding vanuit de basisverzekering als zij 18 jaar of ouder zijn en de DOAC krijgen voorgeschreven voor een geregistreerde indicatie (Medicijnkosten, 2018).

Aandachtspunten bij gebruik

Welke dosering hoort bij welke indicatie?

De dosering van een DOAC kan verschillen per indicatie.

Wilt u meer weten over de doseringen van één van de DOAC’s? Kijk dan bij de pagina's over het betreffende middel.

Wanneer is dosisverlaging noodzakelijk?

Redenen voor dosisverlaging kunnen zijn: leeftijd, lichaamsgewicht, nierfunctie en gebruik van comedicatie. De noodzaak voor dosisverlaging verschilt per indicatie en per DOAC.

Wilt u meer weten over de noodzaak van dosisverlaging voor één van de DOAC’s? Kijk dan bij de pagina's over het betreffende middel.

Wat is het advies bij een vergeten dosering?

Bij het vergeten van een dosis is het advies afhankelijk van de indicatie en de tijd tot de volgende dosis.

Wilt u meer weten over het advies bij een vergeten dosering van één van de DOAC’s? Kijk dan bij de pagina's over het betreffende middel.

Wat is het beleid bij switchen van een VKA naar een DOAC?

Bij het overstappen van een VKA naar een DOAC wordt de VKA gestopt en de DOAC gestart als de INR onder een bepaalde waarde is gekomen. Hoe laag de INR-waarde moet zijn alvorens te starten met de DOAC varieert per DOAC.

Wilt u meer weten over het beleid bij het switchen van een VKA naar één van de DOAC’s? Kijk dan bij de pagina's over het betreffende middel.

Wat is het beleid bij het switchen van een DOAC naar een VKA?

Bij het overstappen van een DOAC naar een VKA geldt in het algemeen dat de VKA en de DOAC gelijktijdig gegeven worden tot de INR ≥ 2,0 is.

Wilt u meer weten over het beleid bij het switchen van één van de DOAC’s naar een VKA? Kijk dan bij de pagina's over het betreffende middel.

Wat is het beleid bij bloedingen?

Voor dabigatran is in november 2015 een antidotum geregistreerd: idarucizumab (Praxbind®). Idarucizumab is geïndiceerd als een snelle neutralisatie van het antistollend effect van dabigatran noodzakelijk is. Dit is bijvoorbeeld het geval bij spoedoperaties of dringende ingrepen en bij levensbedreigende of ongecontroleerde bloedingen (SmPC, 2018).

Voor apixaban, edoxaban en rivaroxaban zijn antidota in ontwikkeling.

De richtlijn Antitrombotisch Beleid (NIV, 2016) adviseert bij een levensbedreigende bloeding tijdens gebruik van apixaban, edoxaban of rivaroxaban toediening van protrombine complex concentraat (PCC; Cofact®, Beriplex®, Octaplex®) 50 E/kg te overwegen. Bij een ernstige niet levensbedreigende  bloeding kan de arts PCC 25E/kg of PCC 50E/kg overwegen.

Werkingsmechanisme

DOAC’s werken direct op de stollingsfactoren in het bloed. Apixaban, edoxaban en rivaroxaban remmen stollingsfactor Xa. Door de remming van factor Xa vermindert de trombinevorming en verlengt de stollingstijd. Dabigatran remt trombine en daarmee de omzetting van fibrinogeen in fibrine. Dit leidt tot vermindering van de vorming van stolsels (SmPC's).

Toekomstige ontwikkelingen

  • Edoxaban krijgt mogelijk een derde indicatie: preventie van VTE bij patiënten met kanker (Zorginstituut Nederland, 2018).
  • Naar verwachting zal in 2018 een vijfde DOAC beschikbaar komen in Nederland, namelijk betrixaban (Bevyxxa®). De indicatie voor betrixaban zal preventie van VTE in acuut medisch zieke patiënten zijn (Zorginstituut Nederland, 2018). De U.S. Food and Drug Administration (FDA) keurde betrixaban in 2017 goed. In Europa heeft de European Medicines Agency (EMA) de aanvraag voor registratie in de EU vooralsnog twee keer afgewezen.
  • Begin 2018 is alleen voor dabigatran een antidotum beschikbaar. De verwachting is dat in de loop van 2018 ook voor de andere DOAC’s een antidotum op de markt komt (Zorginstituut Nederland, 2018).

Richtlijnen

Wat is de plaats van DOAC's in richtlijnen voor de behandeling van atriumfibrilleren?

De NHG-Standaard Atriumfibrilleren beschouwt DOAC’s als een gelijkwaardig alternatief voor VKA’s voor de meeste patiënten met de indicatie nvAF. De standaard raadt aan terughoudend te zijn met een DOAC bij:

  • patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR < 50 ml/min).
  • kwetsbare ouderen (vanwege de kans op gastro-intestinale bloedingen)
  • mogelijk slechte therapietrouw

Bij een patiënt die tevreden is over de behandeling met een VKA is overzetten naar een DOAC niet wenselijk (NHG, 2017).

De NVVC hanteert de richtlijn uitgegeven door de ESC in 2012. De richtlijn concludeert dat zowel VKA’s als DOAC’s effectief zijn in de preventie van beroerte bij nvAF. De richtlijn geeft een voorkeur aan voor DOAC’s boven VKA's bij patiënten met AF, tenzij er een contra-indicatie is voor DOAC’s (NVVC, 2012).

Wat is de plaats van DOAC's in richtlijnen voor diepe veneuze trombose en longembolie?

De NHG-Standaard Diepe veneuze trombose en longembolie (NHG, 2017) beschouwt DOAC’s en VKA’s als gelijkwaardig voor de behandeling van de meeste patiënten met DVT. De gelijkwaardigheid betreft de effectiviteit. Het gebruiksgemak en het veiligheidsprofiel verschillen. De standaard adviseert terughoudendheid met het voorschrijven van een DOAC bij:

  • kwetsbare ouderen vanwege de grotere kans op gastro-intestinale bloedingen, met name bij patiënten met een dergelijke bloeding in de voorgeschiedenis
  • patiënten met een mogelijk slechte therapietrouw
  • patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR < 50 ml/min)

De richtlijn Antitrombotisch beleid (2016) van de NIV geeft de voorkeur aan een DOAC bij de behandeling van diepe veneuze trombose van het been of de arm of longembolie. Hieraan kan zo nodig een behandeling met LMWH vooraf gaan. Bij een contra-indicatie voor een DOAC – zoals bij een creatinineklaring < 30 ml/min – is het advies te behandelen met LMWH gevolgd door een VKA (NIV, 2016).

De NVVC volgt de 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism (ESC, 2014). Deze richtlijn beveelt bij een acute longembolie anticoagulantia aan gedurende minimaal 3 maanden. In de acute fase bestaat de behandeling uit parenterale anticoagulantia gedurende de eerste 5 tot 10 dagen. Voor de vervolgbehandeling spreekt de richtlijn geen duidelijke voorkeur uit voor VKA of DOAC’s.

Wat is de plaats van DOAC's in richtlijnen voor behandeling met een knie- of heupprothese?

De richtlijn Totale heupprothese (2010) van de NOV geeft aan dat voor de preventie van VTE na een totale heupvervanging LMWH's, fondaparinux, VKA's, dabigatran en rivaroxaban een goede keuze zijn. De behandeling moet gedurende 4 tot 5 weken na de operatie worden voortgezet (NOV, 2010).

Voor de preventie van diepe veneuze trombose na een knieprothese verwijst de richtlijn Totale knieprothese (NOV, 2014) naar de richtlijn Antitrombotisch beleid (NIV, 2016). Deze geeft na een totale knieprothese de voorkeur aan een LMWH. Apixaban, dabigatran, fondaparinux of rivaroxaban zijn alternatieven.

Wat is de plaats van DOAC's in richtlijnen voor behandeling van acuut coronair syndroom?

De NVVC volgt de aanbevelingen in de ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation (2015). De aanbeveling betreft NSTEMI patiënten zonder voorafgaande beroerte of TIA, die een hoog tromboserisico en een laag bloedingsrisico hebben. Deze patiëntengroep krijgt in de acute fase een parenteraal anticoagulans, naast acetylsalicylzuur en clopidogrel. Na het staken van het parenterale anticoagulans kan de voorschrijver aanvullend een lage dosis rivaroxaban (tweemaal daags 2,5 mg) gedurende ongeveer een jaar overwegen (ESC, 2015).

Ook de ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation (2017) geeft aan dat bij patiënten met een laag bloedingsrisico een lage dosis rivaroxaban (tweemaal daags 2,5 mg) kan worden overwogen als aanvulling op acetylsalicylzuur en clopidogrel (ESC, 2017).

Kosten

De kosten van de DOAC’s zijn hoger dan van de VKA’s. In de onderstaande tabel staan de kosten voor een gebruiksduur van 1 jaar en op basis van de gebruikelijke onderhoudsdosering voor de preventie van CVA en systemische embolie bij nvAF.

 

Direct werkend oraal anticoagulans
Kosten (€)

Apixaban (Eliquis®)
tweemaal daags 5 mg

786,08

Dabigatran (Pradaxa®)
tweemaal daags 150 mg

877,68

Edoxaban (Lixiana®)

eenmaal daags 60 mg

844,84

Rivaroxaban (Xarelto®)
eenmaal daags 20 mg

824,24
 

Acenocoumarol en fenprocoumon kennen geen vaste dosering. De trombosedienst bepaalt de dosering door middel van de INR. De INR wordt tenminste elke 6 weken gemeten en zo nodig vaker. Acenocoumarol 1 mg kost € 6,50 (1 tablet per dag) tot € 52,00 per jaar (8 tabletten per dag). Fenprocoumon 3 mg kost € 26,08 (1 tablet per dag) tot € 78,23 (3 tabletten per dag). Bijkomende kosten voor de trombosedienst zijn niet meegenomen.

De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) heeft met de fabrikanten van apixaban, dabigatran, edoxaban en rivaroxaban een prijs/volume arrangement afgesproken (VWS, 2012). Dit houdt in dat de afgesproken prijs daalt naarmate het volume toeneemt. 

Verantwoording

De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.medicijnkosten.nl. De kosten zijn berekend voor een gebruiksduur van 365 dagen. De kosten zijn inclusief BTW (6%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van november 2018. 

Contact

Laatst gewijzigd op 15 november 2018

Gerelateerde producten

Themajournaal

Medicijnjournaal

Factcheck

Nieuw onderzoek

MOVIE