Medicijngroep

  • DOAC’s hebben vijf indicaties. De meeste patiënten gebruiken een DOAC voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij nvAF.
  • DOAC’s zijn bij de verschillende indicaties niet minder effectief dan de VKA warfarine.
  • DOAC’s geven in het algemeen een lager risico op intracraniële bloedingen dan warfarine.
  • De meeste DOAC's geven een hoger risico op maagdarmbloedingen dan warfarine.
  • DOAC’s zijn aanzienlijk duurder dan de VKA’s.
  • Een goede nierfunctie is een vereiste bij het gebruik van DOAC’s.
  • In verband met de korte halfwaardetijd van de DOAC’s is therapietrouw essentieel. Na het vergeten van één tablet valt de bescherming tegen trombo-embolieën snel weg.

Indicatie

DOAC’s hebben diverse indicaties, maar niet alle DOAC’s zijn voor alle indicaties geregistreerd:

  • preventie van beroerte en systemische embolie bij nvAF: alle DOAC’s
  • behandeling en preventie van DVT en PE: alle DOAC’s
  • preventie van VTE na een geplande knie- of heupvervanging: apixaban, dabigatran en rivaroxaban
  • preventie van atherotrombotische complicaties na ACS: uitsluitend rivaroxaban
  • preventie van atherotrombotische complicaties bij CHZ of symptomatische PAV met een hoog risico op ischemische gebeurtenissen. De behandeling bestaat uit rivaroxaban in combinatie met acetylsalicylzuur (SmPC's).

Effectiviteit

DOAC’s zijn voor de verschillende indicaties onderzocht in grote non-inferioriteitsstudies. In vrijwel alle studies zijn de DOAC’s vergeleken met de VKA warfarine. Warfarine is in Nederland niet op de markt, maar is qua werking vergelijkbaar met acenocoumarol en fenprocoumon. De DOAC’s bleken niet minder effectief dan VKA's. Een enkele keer bleek een DOAC in een bepaalde dosering effectiever.

Wilt u meer weten over de effectiviteit van één van de DOAC’s? Kijk dan bij de tekst van het betreffende middel. Hier vindt u ook informatie over de effectiviteit bij de verschillende indicaties.

Veiligheid

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De belangrijkste bijwerkingen van DOAC’s zijn bloedingen, waaronder neusbloedingen, maagdarmbloedingen en urogenitale bloedingen. Deze komen voor bij 1 tot 10% van de patiënten (SmPC's).

De meeste DOAC’s geven een verhoogd risico op maagdarmbloedingen in vergelijking met warfarine. In het algemeen is er juist een lager risico op intracraniële bloedingen. Het precieze risico op bloedingen hangt af van de DOAC en de dosering (SmPC's).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Over de langetermijnveiligheid van DOAC’s is nog weinig bekend. De looptijd van de verschillende registratiestudies was te kort om hierover uitspraken te kunnen doen. De langste looptijd hadden de studies bij nvAF. Deze duurden gemiddeld 2 tot 2,5 jaar. Grote “real world” studies hebben vooral het optreden van bloedingen onderzocht. Uit deze studies blijkt dat bij gebruik van DOAC’s een vergelijkbaar aantal bloedingen optreedt als bij gebruik van VKA’s (Jun, 2017Larsen, 2016).

Dabigatran veroorzaakt mogelijk een verhoogd risico op myocardinfarct ten opzichte van warfarine. Dit geldt mogelijk ook voor rivaroxaban. 

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Belangrijke contra-indicaties voor het gebruik van DOAC’s zijn onder andere:

  • actieve bloedingen
  • leverziekten die gepaard gaan met een stollingsstoornis
  • een verhoogd bloedingsrisico
  • gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen. Een uitzondering hierop vormt de behandeling met rivaroxaban bij de indicatie ACS (SmPC's).

Interacties komen voor bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die invloed hebben op CYP3A4 en/of P-glycoproteïne.

  • Geneesmiddelen die CYP3A4 en/of P-glycoproteïne sterk remmen, zijn onder andere HIV-proteaseremmers en antimycotica. Deze middelen kunnen de plasmaconcentratie van de DOAC's mogelijk verhogen. Dit leidt tot een verhoogd bloedingsrisico.
  • Geneesmiddelen die CYP3A4 en/of P-glycoproteïne sterk stimuleren, zijn rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid. Gelijktijdig gebruik van deze middelen kan de plasmaconcentraties van de DOAC’s verlagen. Dit leidt tot een verhoogd  tromboserisico (SmPC's).
Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

De uitscheiding van DOAC’s via de nieren varieert van 27% voor apixaban tot 85% voor dabigatran. Bij dabigatran is het bepalen van de nierfunctie voor de start vereist. Voor de andere DOAC’s is de bepaling van de nierfunctie gewenst. Een nierfunctie onder de 50 ml/min kan een reden zijn voor dosisaanpassing. Dabigatran is bij een nierfunctie lager dan 30 ml/min gecontra-indiceerd. De andere DOAC’s zijn gecontra-indiceerd bij een nierfunctie < 15 ml/min. De exacte grenzen voor aanpassing van de dosering verschillen per DOAC en soms ook per indicatie (SmPC's).

Wilt u meer weten over dosisaanpassingen bij één van de DOAC’s? Kijk dan bij de pagina's over het betreffende middel.

Richtlijnen

Wat is de plaats van DOAC's in richtlijnen voor de behandeling van atriumfibrilleren?

De NHG-Standaard Atriumfibrilleren beschouwt DOAC’s als een gelijkwaardig alternatief voor VKA’s voor de meeste patiënten met de indicatie nvAF. De standaard raadt aan terughoudend te zijn met een DOAC bij:

  • patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR < 50 ml/min).
  • kwetsbare ouderen (vanwege de kans op gastro-intestinale bloedingen)
  • mogelijk slechte therapietrouw

Bij een patiënt die tevreden is over de behandeling met een VKA is overzetten naar een DOAC niet wenselijk (NHG, 2017).

De NVVC hanteert de richtlijn uitgegeven door de ESC in 2012. De richtlijn concludeert dat zowel VKA’s als DOAC’s effectief zijn in de preventie van beroerte bij nvAF. De richtlijn geeft een voorkeur aan voor DOAC’s boven VKA's bij patiënten met AF, tenzij er een contra-indicatie is voor DOAC’s (NVVC, 2012).

Wat is de plaats van DOAC's in richtlijnen voor diepe veneuze trombose en longembolie?

De NHG-Standaard Diepe veneuze trombose en longembolie (NHG, 2017) beschouwt DOAC’s en VKA’s als gelijkwaardig voor de behandeling van de meeste patiënten met DVT. De gelijkwaardigheid betreft de effectiviteit. Het gebruiksgemak en het veiligheidsprofiel verschillen. De standaard adviseert terughoudendheid met het voorschrijven van een DOAC bij:

  • kwetsbare ouderen vanwege de grotere kans op gastro-intestinale bloedingen, met name bij patiënten met een dergelijke bloeding in de voorgeschiedenis
  • patiënten met een mogelijk slechte therapietrouw
  • patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR < 50 ml/min)

De richtlijn Antitrombotisch beleid (2016) van de NIV geeft de voorkeur aan een DOAC bij de behandeling van diepe veneuze trombose van het been of de arm of longembolie. Hieraan kan zo nodig een behandeling met LMWH vooraf gaan. Bij een contra-indicatie voor een DOAC – zoals bij een creatinineklaring < 30 ml/min – is het advies te behandelen met LMWH gevolgd door een VKA (NIV, 2016).

De NVVC volgt de 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism (ESC, 2014). Deze richtlijn beveelt bij een acute longembolie anticoagulantia aan gedurende minimaal 3 maanden. In de acute fase bestaat de behandeling uit parenterale anticoagulantia gedurende de eerste 5 tot 10 dagen. Voor de vervolgbehandeling spreekt de richtlijn geen duidelijke voorkeur uit voor VKA of DOAC’s.

Wat is de plaats van DOAC's in richtlijnen voor behandeling met een knie- of heupprothese?

De richtlijn Totale heupprothese (2010) van de NOV geeft aan dat voor de preventie van VTE na een totale heupvervanging LMWH's, fondaparinux, VKA's, dabigatran en rivaroxaban een goede keuze zijn. De behandeling moet gedurende 4 tot 5 weken na de operatie worden voortgezet (NOV, 2010).

Voor de preventie van diepe veneuze trombose na een knieprothese verwijst de richtlijn Totale knieprothese (NOV, 2014) naar de richtlijn Antitrombotisch beleid (NIV, 2016). Deze geeft na een totale knieprothese de voorkeur aan een LMWH. Apixaban, dabigatran, fondaparinux of rivaroxaban zijn alternatieven.

Wat is de plaats van DOAC's in richtlijnen voor behandeling van acuut coronair syndroom?

De NVVC volgt de aanbevelingen in de ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation (2015). De aanbeveling betreft NSTEMI patiënten zonder voorafgaande beroerte of TIA, die een hoog tromboserisico en een laag bloedingsrisico hebben. Deze patiëntengroep krijgt in de acute fase een parenteraal anticoagulans, naast acetylsalicylzuur en clopidogrel. Na het staken van het parenterale anticoagulans kan de voorschrijver aanvullend een lage dosis rivaroxaban (tweemaal daags 2,5 mg) gedurende ongeveer een jaar overwegen (ESC, 2015).

Ook de ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation (2017) geeft aan dat bij patiënten met een laag bloedingsrisico een lage dosis rivaroxaban (tweemaal daags 2,5 mg) kan worden overwogen als aanvulling op acetylsalicylzuur en clopidogrel (ESC, 2017).

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

DOAC’s kosten ongeveer € 850 per jaar. Dat is veel duurder dan de VKA’s acenocoumarol en fenprocoumon. Die kosten € 6,50 tot ruim € 100 per jaar. Dit bedrag is zonder de bijkomende kosten voor de trombosedienst.

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Patiënten komen in aanmerking voor vergoeding vanuit de basisverzekering als zij 18 jaar of ouder zijn en de DOAC krijgen voorgeschreven voor een geregistreerde indicatie (Medicijnkosten, 2019).

Aandachtspunten bij gebruik

Welke dosering hoort bij welke indicatie?

De dosering van een DOAC kan verschillen per indicatie.

Wilt u meer weten over de doseringen van één van de DOAC’s? Kijk dan bij de pagina's over het betreffende middel.

Wanneer is dosisverlaging noodzakelijk?

Redenen voor dosisverlaging kunnen zijn: leeftijd, lichaamsgewicht, nierfunctie en gebruik van comedicatie. De noodzaak voor dosisverlaging verschilt per indicatie en per DOAC.

Wilt u meer weten over de noodzaak van dosisverlaging voor één van de DOAC’s? Kijk dan bij de pagina's over het betreffende middel.

Wat is het advies bij een vergeten dosering?

Bij het vergeten van een dosis is het advies afhankelijk van de indicatie en de tijd tot de volgende dosis.

Wilt u meer weten over het advies bij een vergeten dosering van één van de DOAC’s? Kijk dan bij de pagina's over het betreffende middel.

Wat is het beleid bij switchen van een VKA naar een DOAC?

Bij het overstappen van een VKA naar een DOAC wordt de VKA gestopt en de DOAC gestart als de INR onder een bepaalde waarde is gekomen. Hoe laag de INR-waarde moet zijn alvorens te starten met de DOAC varieert per DOAC.

Wilt u meer weten over het beleid bij het switchen van een VKA naar één van de DOAC’s? Kijk dan bij de pagina's over het betreffende middel.

Wat is het beleid bij het switchen van een DOAC naar een VKA?

Bij het overstappen van een DOAC naar een VKA geldt in het algemeen dat de VKA en de DOAC gelijktijdig gegeven worden tot de INR ≥ 2,0 is.

Wilt u meer weten over het beleid bij het switchen van één van de DOAC’s naar een VKA? Kijk dan bij de pagina's over het betreffende middel.

Wat is het beleid bij bloedingen?

Voor dabigatran is in november 2015 een antidotum geregistreerd: idarucizumab (Praxbind®). Idarucizumab is geïndiceerd als een snelle neutralisatie van het antistollend effect van dabigatran noodzakelijk is. Dit is bijvoorbeeld het geval bij spoedoperaties of dringende ingrepen en bij levensbedreigende of ongecontroleerde bloedingen (SmPC, 2018).

Voor apixaban, edoxaban en rivaroxaban zijn antidota in ontwikkeling.

De richtlijn Antitrombotisch Beleid (NIV, 2016) adviseert bij een levensbedreigende bloeding tijdens gebruik van apixaban, edoxaban of rivaroxaban toediening van protrombine complex concentraat (PCC; Cofact®, Beriplex®, Octaplex®) 50 E/kg te overwegen. Bij een ernstige niet levensbedreigende  bloeding kan de arts PCC 25E/kg of PCC 50E/kg overwegen.

Werkingsmechanisme

DOAC’s werken direct op de stollingsfactoren in het bloed. Apixaban, edoxaban en rivaroxaban remmen stollingsfactor Xa. Door de remming van factor Xa vermindert de trombinevorming en verlengt de stollingstijd. Dabigatran remt trombine en daarmee de omzetting van fibrinogeen in fibrine. Dit leidt tot vermindering van de vorming van stolsels (SmPC's).

Toekomstige ontwikkelingen

  • Edoxaban krijgt mogelijk een derde indicatie: preventie van VTE bij patiënten met kanker (Zorginstituut Nederland, 2019).
  • Naar verwachting zal een vijfde DOAC beschikbaar komen in Nederland, namelijk betrixaban (Bevyxxa®). De indicatie voor betrixaban zal preventie van VTE in acuut medisch zieke patiënten zijn (Zorginstituut Nederland, 2019). De Amerikaanse registratie-autoriteit (FDA) keurde betrixaban in 2017 goed. In Europa heeft het European Medicines Agency (EMA) de aanvraag voor registratie in de EU vooralsnog twee keer afgewezen.
  • Begin 2018 is alleen voor dabigatran een antidotum beschikbaar. De verwachting is dat in de loop van 2018 ook voor de andere DOAC’s een antidotum op de markt komt (Zorginstituut Nederland, 2019).

Contact

Voor meer informatie of vragen kan u terecht op het contactformulier.

Neem contact op

Ouderen

DOAC’s bij ouderen met atriumfibrilleren

Het aantal gebruikers van vitamine K-antagonisten (VKA’s) daalt sinds 2016. In 2018 nam het aantal gebruikers ten opzichte van 2017 met ruim 40.000 patiënten af tot 317.000. Het aantal gebruikers van direct orale anticoagulantia (DOAC’s) neemt echter toe. In 2018 waren er ruim 270.000 gebruikers, waarvan een aanzienlijk deel (44%) 75 jaar of ouder is (GIPdatabank, 2019). Wat is er bekend over het gebruik van DOAC’s bij (kwetsbare) ouderen? En hoe verhouden DOAC’s zich tot VKA’s qua effectiviteit en veiligheid bij deze patiënten?

Wat is de stand van zaken?

Atriumfibrilleren is bij ouderen de belangrijkste indicatie voor het gebruik van orale anticoagulantia. Bij het stijgen van de leeftijd neemt het risico op trombo-embolie toe (Lip, 2010). Aan de andere kant stijgt ook het risico op bloedingen bij ouderen die orale antistolling gebruiken voor atriumfibrilleren (Lip, 2011).

NHG

De NHG-Standaard Atriumfibrilleren (2017) geeft aan dat terughoudendheid is geboden met DOAC’s bij kwetsbare ouderen. Het risico op gastro-intestinale bloedingen is bij ouderen namelijk groter met DOAC’s dan met VKA’s. Daarnaast is er weinig bewijs beschikbaar voor kwetsbare ouderen (NHG, 2017).

Ephor

Het Expertisecentrum Pharmacotherapie bij ouderen (Ephor) stelt in het antistollingsrapport (2016) dat er geen duidelijke voor- of nadelen zijn van DOAC’s ten opzichte van VKA’s bij patiënten ouder dan 75 jaar. Ze geven hierbij aan dat er meer klinische studies en praktijkonderzoeken nodig zijn om de balans tussen effectiviteit en veiligheid goed te kunnen bepalen. Omdat er voor DOAC’s minder praktijkgegevens zijn dan voor VKA’s, bevelen ze terughoudendheid met DOAC’s bij kwetsbare ouderen aan. Ephor adviseert om de keuze voor een antistollingsmiddel in overleg met de patiënt te maken op basis van de individuele kenmerken en wensen van de patiënt, bijvoorbeeld wel of geen regelmatige INR-controle (Ephor, 2016). In recentere rapporten over de individuele antistollingsmiddelen geeft Ephor aan dat DOAC’s minstens net zo veilig en effectief zijn als de VKA’s. Ook onderling zijn de DOAC’s vergelijkbaar qua veiligheid en effectiviteit (Ephor, 2019).

Doseringsadvies

Voor 2 DOAC’s geldt voor de indicatie atriumfibrilleren een verlaagde dosering bij een hoge leeftijd:

  • apixaban (80 jaar of ouder in combinatie met lichaamsgewicht ≤ 60 kg of serumcreatinine ≥ 133 micromol/l): tweemaal daags 2,5 mg
  • dabigatran (80 jaar of ouder): tweemaal daags 110 mg (KNMP Kennisbank, 2019)
Welke klinische studies zijn er?

Er zijn geen klinische studies die primair zijn uitgevoerd bij (kwetsbare) ouderen. Momenteel loopt de FRAIL-AF-studie. Deze studie onderzoekt of overzetting van een VKA naar een DOAC door de huisarts bij kwetsbare ouderen met atriumfibrilleren tot minder bloedingen leidt. De resultaten zijn naar verwachting in 2020 beschikbaar (FRIAL-AF, 2019). Voor meer informatie over deze studie zie het item Ouderen in het Themajournaal Goed Gebruik Geneesmiddelen.

Ouderen in klinische studies

De 4 grote studies die DOAC’s bij atriumfibrilleren vergeleken met de VKA warfarine includeerden ook oudere patiënten:

Tabel 1. Aandeel patiënten van 75 jaar of ouder

Studie

DOAC

≥ 75 jaar (%)

ARISTOTLE (Granger, 2011)

apixaban

31,2

RE-LY (Connolly, 2014)

dabigatran

40,0

ENGAGE-AF (Giugliano, 2013)

edoxaban

40,1

ROCKET-AF (Patel, 2011)

rivaroxaban

43,4

 

Post hoc-analyses en meta-analyse

Post hoc-analyses van deze klinische studies laten zien dat bij patiënten van 75 jaar of ouder een DOAC even effectief of effectiever is dan warfarine in het voorkomen van een CVA en systemische embolie (Halvorsen, 2014; Eikelboom, 2011; Kato, 2016; Halperin, 2014). Een meta-analyse van dezelfde studies bevestigt dit (Caldeira, 2019). DOAC’s veroorzaken daarbij evenveel of minder grote bloedingen dan VKA’s. Gastro-intestinale bloedingen komen echter vaker voor bij DOAC’s, maar intracraniële bloedingen lijken minder vaak voor te komen. De belangrijkste resultaten zijn weergegeven in tabel 2.

Tabel 2. Post hoc-analyses en meta-analyse DOAC’s versus VKA

Uitkomst

ARISTOTLE*
(Halvorsen, 2014)

RE-LY
(Eikelboom, 2011)

ENGAGE-AF*
(Kato, 2016)

ROCKET-AF
(Halperin, 2014)

Meta-analyse (Caldeira, 2019)

Apixaban

HR (95%BI)

Dabigatran
(2 dd 110 mg)

RR (95%BI)

Dabigatran
(2 dd 150 mg)

RR (95%BI)

Edoxaban

HR (95%BI)

Rivaroxaban

HR (95%BI)

DOAC’s

RR (95%BI)

CVA of SE

< 75 jaar

0,72 (0,54-0,96)

0,93 (0,70-1,22)

0,63 (0,46-0,86)

0,89 (0,68-1,16)

0,95 (0,76-1,19)

0,87 (0,77-0,99)

≥ 75 jaar

0,71 (0,53-0,95)

0,88 (0,66-1,17)

0,67 (0,49-0,90)

0,83 (0,66-1,04)

0,80 (0,62-1,02)

0,70 (0,61-0,80)

Grote bloedingen

< 75 jaar

0,71 (0,56-0,89)

0,62 (0,50-0,77)

0,70 (0,57-0,86)

0,75 (0,60-0,94)

0,96 (0,78-1,19)

0,77 (0,67-0,89)

≥ 75 jaar

0,64 (0,52-0,79)

1,01 (0,83-1,23)

1,18 (0,98-1,42)

0,83 (0,70-0,99)

1,11 (0,92-1,34)

0,91 (0,72-1,16)

Gastro-intestinale bloedingen

< 75 jaar

Niet bepaald

0,82 (0,58-1,15)

1,19 (0,87-1,63)

1,20 (0,86-1,69)

1,41 vs 0,94/100 PJ­**

Niet bepaald

≥ 75 jaar

Niet bepaald

1,39 (1,03-1,98)

1,79 (1,35-2,37)

1,32 (1,01-1,72)

2,81 vs 1,66/100 PJ**

Niet bepaald

Intracraniële bloedingen

< 75 jaar

0,35 (0,20-0,60)

0,22 (0,11-0,45)

0,43 (0,25-0,74)

0,42 (0,25-0,70)

0,54 (0,33-0,89)

Niet bepaald

≥ 75 jaar

0,34 (0,20-0,57)

0,37 (0,21-0,64)

0,42 (0,25-0,70)

0,40 (0,26-0,62)

0,80 (0,50-1,28)

Niet bepaald

*Voor de patiënten < 75 jaar zijn de resultaten voor de patiënten van 65 tot 74 jaar weergegeven. **Significant verschil: p < 0,05. Afkortingen: BI: betrouwbaarheidsinterval; CVA: cerebrovasculair accident; HR: Hazard Ratio; PJ: patiëntjaren; RR: relatief risico; SE: systemische embolie. Groen geeft aan dat het risico bij de DOAC kleiner is dan warfarine. Oranje betekent geen verschil tussen DOAC en warfarine en rood geeft aan dat het risico bij DOAC groter is dan bij warfarine. 

Beperkingen

De bovenstaande resultaten moeten met voorzichtigheid geïnterpreteerd worden, want de studies in de post hoc-analyses en de meta-analyse waren niet primair opgezet om het effect van leeftijd te onderzoeken. Hierdoor is er mogelijk onvoldoende power om verschillen te kunnen aantonen tussen de verschillende leeftijdsgroepen. Ook zijn de oudere patiënten in de studies waarschijnlijk niet representatief voor de dagelijkse praktijk. Daarnaast kan de vergelijking van jongere met oudere patiënten vertekening geven, omdat de kenmerken van deze groepen kunnen verschillen (bijvoorbeeld uitgangsrisico, nierfunctie en medicatiegebruik op baseline). Bovendien is de effectiviteit en veiligheid bij kwetsbare ouderen niet bekend, omdat deze patiënten grotendeels waren uitgesloten in de vier studies. De gevonden resultaten zijn daarom indicatief en niet bewijzend van aard.

Welke niet-klinische studies zijn er?

Er zijn weinig observationele en kwalitatief goede studies naar de effectiviteit en veiligheid van DOAC’s specifiek uitgevoerd bij (kwetsbare) ouderen. Alleen de observationele studies die DOAC’s primair onderzochten bij patiënten met atriumfibrilleren van ten minste 75 jaar of ouder zijn hieronder weergegeven.

Observationele studies

Chao et al. voerden een cohortstudie uit in 1.746 patiënten met atriumfibrilleren van 90 jaar of ouder. Ze maakten gebruik van de National Health Insurance Research Database in Taiwan. De onderzoekers corrigeerden de resultaten voor congestief hartfalen, maligniteit en grote bloedingen in het jaar voorafgaand aan de studie. Deze cohortstudie vond voor DOAC’s een lager risico op intracraniële bloedingen, maar geen lager risico op CVA of grote bloedingen (zie tabel 3) (Chao, 2018).

Tabel 3. Vergelijking met warfarine bij patiënten van 90 jaar of ouder.

 

DOAC’s versus VKA’s
HR (95%BI)

CVA (ischemisch)

1,16 (0,61-2,22)

Grote bloedingen

0,95 (0,63-1,44)

Intracraniële bloedingen

0,32 (0,10-0,97)

Bron: Chao, 2018. Afkortingen: BI: betrouwbaarheidsinterval; CVA: cerebrovasculair accident; HR: Hazard Ratio.

Martinez et al. includeerden kwetsbare patiënten (vastgesteld met de John Hopkins Claims-based Frailty Indicator) die startten met DOAC’s. De mediane leeftijd was 85 tot 86 jaar. Ze gebruikten een database met verzekeringsgegevens van patiënten in de Verenigde Staten. Gebruikers van apixaban (n=1.392), dabigatran (n=1.350) en rivaroxaban (n=2.635) werden 1 op 1 gematcht met warfarine-gebruikers. Alleen rivaroxaban verlaagde in vergelijking met warfarine het risico op een CVA of systemische embolie. Het aantal bloedingen was met de DOAC’s vergelijkbaar met warfarine, zie tabel 4 (Martinez, 2018).

Tabel 4. Vergelijking met warfarine over een periode van 2 jaar.

 

Apixaban
HR (95%BI)

Dabigatran*
HR (95%BI)

Rivaroxaban
HR (95%BI)

CVA/SE

0,78 (0,46–1,35)

0,94 (0,60–1,45)

0,68 (0,49–0,95)

Grote bloedingen

0,72 (0,49–1,06)

0,87 (0,63–1,19)

1,04 (0,81–1,32)

Intracraniële bloedingen

0,97 (0,28–3,33)

0,14 (0,02–1,11)

0,49 (0,23–1,04)

Gastro-intestinale bloedingen

0,76 (0,48–1,21)

0,94 (0,66–1,35)

1,27 (0,96–1,68)

Bron: Martinez, 2018. *2 maal daags 75 mg, in de VS is dabigatran 110 mg niet geregistreerd. Afkortingen: BI: betrouwbaarheidsinterval; CVA: cerebrovasculair accident; HR: Hazard Ratio.

Patti et al. onderzochten de effectiviteit en veiligheid van DOAC’s (exclusief edoxaban) ten opzichte van VKA’s bij 3.285 patiënten van 75 jaar of ouder. Ze gebruikten registratiedata van Europese patiënten met atriumfibrilleren. De gemiddelde follow-up was 12 maanden. Op baseline waren er significante verschillen tussen beide groepen, zoals bij DOAC’s een lagere CHA2DS2VASc- en HASBLED-score en lagere prevalentie van hartfalen en COPD. Voor een aantal van deze verschillen corrigeerden de onderzoekers in de analyse. DOAC’s waren geassocieerd met een lager risico op bloedingen dan VKA’s: 2,7 versus 3,8 per 100 patiëntjaren (adjusted OR 0,58; 95%BI=0,38 tot 0,90). Er was geen significant verschil in het aantal gastro-intestinale bloedingen of trombotische events (Patti, 2019).

Poli et al. includeerden 1.124 ouderen van 85 jaar of ouder die startten met een DOAC of VKA. Ze gebruikten data van het START2-register met Italiaanse patiënten. Het START2-register is een onafhankelijke database waarin artsen prospectief gegevens vastleggen over patiënten die orale antistolling gebruiken (Antonucci, 2015). Op baseline waren er enkele verschillen tussen beide groepen: bij VKA’s een hogere prevalentie van coronaire hartziekte en nierfalen en bij DOAC’s een hogere prevalentie van bloedingen en CVA in de voorgeschiedenis. De CHA2DS2VASc- en HASBLED-score waren wel vergelijkbaar tussen beide groepen. De mediane follow-upperiode was voor VKA’s 20,8 en voor DOAC’s 13,7 maanden (Poli, 2019). De belangrijkste resultaten zijn weergegeven in tabel 5.

Tabel 5. Vergelijking van DOAC’s met VKA.

 

VKA

Events per 100 patiëntjaren

DOAC’s

Events per 100 patiëntjaren

HR (95%BI)

Mortaliteit

16,2

9,24

0,64 (0,46 tot 0,91)

CVA/TIA

0,58

1,84

4,04 (1,60 tot 10,20)

Grote bloedingen

2,24

2,46

0,88 (0,42 tot 1,80)

Bron: Poli, 2019. Afkortingen: BI: betrouwbaarheidsinterval; CVA: cerebrovasculair accident; HR: Hazard Ratio; TIA: transient Ischemic Attack.

Beperkingen

De kwaliteit van het bewijs verkregen met observationele studies is lager in vergelijking met bijvoorbeeld een gerandomiseerde, geblindeerde prospectieve studie. Dit komt door de beperkingen van een observationele studieopzet, waardoor er meer potentiële factoren zijn die de resultaten kunnen vertekenen. Ook is confouding by indication denkbaar als aspecten van kwetsbaarheid een rol spelen bij het voorschrijven van een type anticoagulans.

In de studies van Poli et al. en Martinez et al. traden relatief weinig events op. Dit verkleinde de mogelijkheid om verschillen aan te tonen. Daarnaast gebruikte in de studie van Poli et al. 20,5% van de patiënten onterecht een verlaagde DOAC-dosering. Voor dit deel van de patiënten is mogelijk een gunstig effect op het voorkomen van CVA/systemische embolie onderschat en het gunstige effect op het optreden van bloeding overschat. Dat CVA/TIA’s in de studie van Poli vaker optraden bij DOAC’s kan mogelijk (deels) verklaard worden door de hogere prevalentie CVA/TIA’s in de voorgeschiedenis van deze groep.

Wat zijn de belangrijkste resultaten?

De belangrijkste conclusie is dat er nog altijd weinig onderzoek gedaan is naar de effectiviteit en veiligheid van DOAC’s bij de alleroudsten. Bovendien wijzen de uitkomsten van de studies niet eenduidig in één richting. Vooralsnog zijn er daardoor onzekerheden over de effectiviteit en veiligheid van DOAC’s in vergelijking met VKA’s bij (kwetsbare) ouderen. Meer, bij voorkeur gerandomiseerd en geblindeerd prospectief onderzoek bij kwetsbare ouderen met atriumfibrilleren is nodig. In de beschikbare studies lijken DOAC’s bij ouderen even effectief als VKA’s, met daarbij mogelijk een lager risico op intracraniële bloedingen maar een hoger risico op gastro-intestinale bloedingen.

Wat betekent dit voor mijn praktijk?
  • Bij iedere (kwetsbare) oudere met atriumfibrilleren dienen de voordelen van antistolling op te wegen tegen de nadelen. De CHA2DS2VASc- en de HAS-BLED-risicoscore helpen om de voordelen (afname CVA/SE) af te wegen tegen het risico op nadelen (bloedingen).
  • De effectiviteit en veiligheid van DOAC’s ten opzichte van VKA’s zijn nauwelijks onderzocht bij kwetsbare ouderen.
  • Het onderzoek dat er wel is wijst richting een vergelijkbare effectiviteit ten opzichte van VKA’s bij atriumfibrilleren en een vergelijkbaar of lager risico op bloedingen.
  • Bij (kwetsbare) ouderen met DOAC’s is aandacht nodig voor gastro-intestinale bloedingen, omdat het risico hierop groter lijkt dan met de VKA’s. Het risico op intracraniële bloedingen lijkt overigens lager te zijn met DOAC’s.
  • Meer onderzoek (bij voorkeur gerandomiseerde klinische studies) is nodig om een uitspraak te doen over de plaats van DOAC’s bij kwetsbare ouderen.

Kosten

De kosten van de DOAC’s zijn hoger dan van de VKA’s. In de onderstaande tabel staan de kosten voor een gebruiksduur van 1 jaar en op basis van de gebruikelijke onderhoudsdosering voor de preventie van CVA en systemische embolie bij nvAF.

 

Direct werkend oraal anticoagulans
Kosten (€)

Apixaban (Eliquis®)
tweemaal daags 5 mg

819,57

Dabigatran (Pradaxa®)
tweemaal daags 150 mg

894,37

Edoxaban (Lixiana®)

eenmaal daags 60 mg

880,02

Rivaroxaban (Xarelto®)
eenmaal daags 20 mg

859,32

Acenocoumarol en fenprocoumon kennen geen vaste dosering. De trombosedienst bepaalt de dosering door middel van de INR. De INR wordt tenminste elke 6 weken gemeten en zo nodig vaker. Acenocoumarol 1 mg kost € 6,68 (1 tablet per dag) tot € 53,47 per jaar (8 tabletten per dag). Fenprocoumon 3 mg kost € 28,57 (1 tablet per dag) tot € 114,26 (3 tabletten per dag). Bijkomende kosten voor de trombosedienst zijn niet meegenomen.

De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) heeft met de fabrikanten van apixaban, dabigatran, edoxaban en rivaroxaban een prijs/volume arrangement afgesproken (VWS, 2012). Dit houdt in dat de afgesproken prijs daalt naarmate het volume toeneemt. 

Verantwoording

De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.medicijnkosten.nl. De kosten zijn berekend voor een gebruiksduur van 365 dagen. De kosten zijn inclusief BTW (9%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van juli 2019. 

Laatst gewijzigd op 22 november 2019

Gerelateerd aan DOAC's

Themajournaal

Medicijnjournaal

Factcheck

Nieuw onderzoek

MOVIE