Medicijn

Indicatie

Andexanet alfa (Ondexxya®) is een voorwaardelijk geregistreerd antidotum voor volwassen patiënten die worden behandeld met een directe factor Xa-remmer, te weten apixaban of rivaroxaban, wanneer omkering van antistolling nodig is als gevolg van levensbedreigende of ongecontroleerde bloedingen. Andexanet alfa is niet geregistreerd voor gebruik bij patiënten met apixaban of rivaroxaban die een noodprocedure moeten ondergaan. Bovendien is andexanet alfa niet geregistreerd voor patiënten die edoxaban of laagmoleculairgewicht heparine (LMWH) gebruiken. Het gebruik van andexanet alfa mag alleen in ziekenhuizen plaatsvinden (SmPC, 2021).

Effectiviteit

Het doel van een behandeling met andexanet alfa is het normaliseren van de bloedstolling bij patiënten met een levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding die een antistollingsbehandeling ondergaan met apixaban of rivaroxaban. De effectiviteit van andexanet alfa is onderzocht in de ANNEXA-4-studie.

Wat is het effect op de bloedstolling?

De ANNEXA-4-studie was een ongecontroleerde cohort studie waarin de onderzoekers keken naar de verandering in anti-factor Xa activiteit (anti-Xa) en naar het percentage patiënten met een goede tot zeer goede hemostase 12 uur na toediening van andexanet alfa.

Voor de beoordeling of andexanet alfa werkzaam is, moesten patiënten aan 2 criteria voldoen, die pas achteraf konden worden vastgesteld:

  1. baseline anti-Xa ≥ 75 ng/ml als maatstaf voor een voldoende geneesmiddelconcentratie van apixaban of rivaroxaban
  2. een vastgestelde grote bloeding

In totaal deden 352 patiënten mee aan de ANNEXA-4-studie. Van hen voldeden 254 aan de twee criteria.

Het meten van de anti-Xa is een methode om de werking van factor Xa-remmers zoals apixaban, rivaroxaban en ook laagmoleculairgewicht heparines (LMWH) te bepalen. Een daling van anti-Xa betekent dat de werking van het antistollingsmiddel afneemt. De onderzoekers keken naar de verandering in anti-Xa. Zowel bij de gebruikers van apixaban als van rivaroxaban daalde na toediening van de bolus andexanet alfa de mediane anti-Xa met 92%. Het 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%BI) was respectievelijk 91 tot 93% en 88 tot 94%. In de 12 uur na toediening was, volgens verwachting, een geleidelijke afname van het effect van andexanet alfa zichtbaar. Bij de apixabangebruikers was er 12 uur na toediening nog 38% reductie van de mediane anti-Xa. Voor de gebruikers van rivaroxaban was dit 62% (Connolly, 2019).

Wat is het effect op bloedingen?

Het effect van andexanet alfa op bloedingen is niet volledig bekend. De ANNEXA-4-studie beoordeelde de hemostase 12 uur na toediening van andexanet alfa. Het bepalen van het effect op hemostase gebeurde door een onafhankelijke commissie aan de hand van vooraf opgestelde criteria. Een voorbeeld van een dergelijk criterium was het vergelijken van de omvang van een intracerebraal hematoom op baseline, 1 en 12 uur na toediening van andexanet alfa. Voor deze vergelijking gebruikte de onderzoekers MRI-beelden. De onafhankelijke commissie categoriseerde het effect op de hemostase. Daarbij hanteerde de commissie arbitraire termen, te weten ‘uitstekend’, ‘goed’ of ‘slecht/geen’. Patiënten in de categorie ‘uitstekend’ en ‘goed’ zijn samengevoegd tot de groep waarvan de onderzoekers stelden dat andexanet alfa effectief was. Patiënten in de categorie ‘slecht/geen’ vormen de groep waarbij de onderzoekers stelden dat er geen effect van andexanet alfa op de hemostase was. De onderzoekers bepaalden bij 249 patiënten de hemostase. Bij 82% van hen was andexanet alfa effectief op het verminderen van de bloeding. Het 95%BI liep van 77 tot 87% (Connolly, 2019).

Wat is het effect bij spoedeisende ingrepen?

Er zijn nog geen gegevens bekend over het effect van andexanet alfa bij patiënten met een Xa-remmer die een spoedoperatie of dringende ingreep moeten ondergaan. Onderzoek naar deze doelgroep volgt nog.

Veiligheid

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

Van andexanet alfa werden geen ernstige bijwerkingen gemeld bij gezonde proefpersonen. De meest frequent waargenomen bijwerkingen waren milde en matige infusiereacties, zoals overmatig blozen, het heet hebben, hoesten, smaakveranderingen en dyspneu binnen enkele minuten tot enkele uren na de infusie. Bij de onderzochte proefpersonen kwamen bijwerkingen (met name infusiegerelateerde reacties) bij vrouwen vaker voor dan bij mannen. Verhogingen van de D-dimeer en F1 + 2 werden vaak gemeld tijdens de eerste paar dagen na toediening van andexanet alfa bij gezonde personen, maar er werden geen trombotische voorvallen waargenomen. Bij 10% van de patiënten in ANNEXA-4 studie trad een trombotische gebeurtenis zoals een veneuze trombo-embolie (VTE), myocardinfarct of beroerte op binnen de follow-up periode van 30 dagen. Alle patiënten waarbij een trombotische gebeurtenis optrad hadden een voorgeschiedenis van VTE en/of atriumfibrilleren en waren om die reden ontstold op het moment van toediening van andexanet alfa (SmPC, 2021). Bijwerkingencentrum Lareb ontving eenmaal een melding van een bijwerking. Dit betrof een hartinfarct bij een man van 71 jaar of ouder (Lareb, 2022).

Wat is de langetermijnveiligheid?

De veiligheid van andexanet alfa op lange termijn is nog niet bekend. Dit heeft te maken met de beperkte looptijd van de studies met andexanet alfa. Er zijn - in de onderzoeksstudies - geen neutraliserende antilichamen of antilichamen tegen factor X of factor Xa gedetecteerd (SmPC, 2021).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Andexanet alfa is gecontra-indiceerd bij een bekende allergische reactie op hamstereiwitten. Er is geen onderzoek gedaan naar interacties met andexanet alfa (SmPC, 2021).

Wat is het advies bij een verminderde nierfunctie?

Dosisaanpassing is niet noodzakelijk bij patiënten met nierinsufficiëntie, omdat er niet of nauwelijks uitscheiding van andexanet alfa via de nieren plaatsvindt (SmPC, 2021).

Richtlijnen

De Landelijke Transmurale Afspraak (LTA) Antistollingszorg (2021) geeft voor patiënten die een ingreep moeten ondergaan en een factor Xa-remmer gebruiken adviezen over het stoppen en herstarten van de factor Xa-remmer. Daarbij gaat de LTA uit van de hoogte van het bloedingsrisico (laag, intermediair of hoog):

  • Bij een ingreep met laag bloedingsrisico is het advies om een factor Xa-remmer door te gebruiken.
  • Bij een ingreep met een intermediair of hoog bloedingsrisico is het advies de factor Xa-remmer te staken. Het moment van staken is afhankelijk van de nierfunctie en terug te vinden door het beslisschema in de LTA te doorlopen.
  • Herstart van een factor Xa-remmer vindt bij een intermediair bloedingsrisco plaats 24 uur na de ingreep uitgaande van adequate hemostase. Bij een hoog bloedingsrisico vindt herstart plaats  - uitgaande van adequate hemostatse -  48 tot 72 uur na de ingreep.

 

De LTA geeft ook adviezen over het handelen bij bloedingen. De LTA onderscheidt daarbij:

  • niet ernstige bloedingen onder een DOAC
  • ernstige bloedingen onder een DOAC

Bij de ernstige bloedingen maakt de LTA onderscheidt tussen factor Xa-remmers (apixaban, edoxaban en rivaroxaban) en dabigatran.  Bij de ernstige bloedingen bij gebruikers van van een factor Xa-remmer bestaat het medicamenteuze advies uit toedienen van  protrombinecomplex. De volledige adviezen zijn te vinden via de website van de LTA.

Nb. het hoofdstuk in de LTA over behandeling van bloedingen dateert uit 2020. 

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

De kosten van andexanet alfa bedragen volgens opgave van de fabrikant € 3.200,- per flacon van 200 mg. Er zijn vijf flacons nodig voor een behandeling met de lage dosering en 9 als een patiënt de hoge dosering nodig heeft. Een behandeling kost dus ongeveer € 16.000,- tot € 28.800,-.

Protombinecomplex concentraat kost circa € 230,- per 250 IE. Uitgaande van een gemiddeld lichaamsgewicht van 75 kg komt dit neer op € 1.725,- per behandeling (Medicijnkosten, 2022).

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Andexanet alfa is niet opgenomen in het GVS. Verstrekking van andexanet alfa gebeurt alleen in  ziekenhuizen zorgverzekeraars vergoeden andexanet alfa als add-on-geneesmiddel. Add-on geneesmiddelen zijn geneesmiddelen die het ziekenhuis apart in rekening kan brengen. Het gaat vaak om dure geneesmiddelen. De NZa besluit of een geneesmiddel als add-on in rekening kan worden gebracht en tegen welk tarief (Medicijnkosten, 2022).

Aandachtspunten bij gebruik

Toepassing van andexanet alfa gebeurt alleen in het ziekenhuis.

Andexanet alfa is beschikbaar als poeder om op te lossen voor infusie. Er zijn twee doseringsregimes, te weten met een lage en met een hoge dosering. Welk doseringsregime nodig is, is afhankelijk van de hoogte van de laatste dosis van de Xa-remmer of van het laatste tijdstip van inname.

Doseringsregimes andexanet alfa: (SmPC, 2021)

Dosering

Initiële intraveneuze dosering

Continue intraveneuze dosering

Totaal aantal benodigde flacons

Laag

400 mg bij een streefwaarde van 30 mg/min

4 mg/min gedurende 120 min (480 mg)

5

Hoog

800 mg bij een streefwaarde van 30 mg/min

8 mg/min gedurende 120 min (960 mg)

9


Bepaling dosering andexanet alfa per factor Xa-remmer (SmPC, 2021)

Factor Xa-remmer

Laatste dosis

Tijdstip van laatste dosis voor aanvang andexanet alfa

< 8 uur of onbekend

> 8 uur

apixaban

≤ 5 mg

lage dosis

lage dosis

> 5 mg

hoge dosis

rivaroxaban

≤ 10 mg

lage dosis

lage dosis

> 10 mg

hoge dosis

 

Het CBG adviseert geen commerciële anti-fXa-activiteitstests te gebruiken om het effect van andexanet alfa te meten. Deze tests kunnen de werking van andexanet alfa onderschatten (CBG, 2020). 

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

Werkingsmechanisme

Andexanet alfa is een stof die vrijwel gelijk is aan factor Xa. Daardoor binden apixaban, edoxaban en rivaroxaban aan andexanet alfa. Het gevolg is dat andexanet alfa apixaban, edoxaban en rivaroxaban wegvangt. Hierdoor neemt de werking van apixaban, edoxaban en rivaroxaban af (SmPC, 2021).

Toekomstige ontwikkelingen

  • Er zijn drie internationaal geregistreerde studies naar andexanet alfa. Eén daarvan is een fase 2 studie die het effect van andexanet alfa onderzoekt bij patiënten die met spoed een chirurgische procedure moeten ondergaan.  De afronding van deze studie staat gepland voor november 2023 (CliniaclTrials, 2022). Daarnaast loopt er een gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek bij patiënten met een intracraniële bloeding die een factor Xa-remmer gebruiken. Deze studie vergelijkt de uitkomsten van andexanet alfa met de gebruikelijke behandeling (ClinicalTrials, 2022).  Een derde observationeel onderzoek in Duitsland bekijkt het effect van andexanet alfa op intracraniële bloedingen bij patiënten die apixaban of rivaroxaban gebruiken (ClinicalTrials, 2022).
  • Ciraparantag is een derde op DOAC's gericht antidotum. Internationaal zijn er 8 studies naar dit middel geregistreerd waarvan er 7 zijn afgerond en 1 nog moet starten met de inclusie van deelnemers. (ClinicalTrials, 2022).  Of en wanneer ciraparantag beschikbaar komt is onbekend.

Contact

Laatst gewijzigd op 6 januari 2022