Medicijn

  • Sarilumab is geregistreerd voor volwassenen met matige tot ernstige RA bij patiënten die falen op conventionele DMARDs.
  • Sarilumab in combinatie met methotrexaat is effectiever in vermindering van symptomen dan monotherapie met methotrexaat of DMARDs.
  • Sarilumab is effectiever dan adalimumab in het verminderen van symptomen bij patiënten met RA.
  • De langetermijnveiligheid van sarilumab is onbekend.
  • De belangrijkste bijwerking van sarilumab is neutropenie.
  • Sarilumab kost ongeveer € 16.000 per jaar.

Indicatie

Sarilumab is geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve RA, die onvoldoende reageren op of intolerant zijn voor één of meer DMARDs. Sarilumab is geregistreerd als monotherapie of in combinatie met methotrexaat (SmPC, 2017).

Effectiviteit

Het doel van de behandeling van RA is het verminderen van de ziekteactiviteit en de symptomen. De ziektelast en ernst van de symptomen worden gemeten door middel van de ACR-criteria en de DAS28. Deze uitkomstmaten omvatten aspecten als pijnlijke en gezwollen gewrichten, verandering van biochemische parameters en de perceptie van de patiënt over de ernst van zijn ziekte of algemene gezondheid. Hiermee kunnen onderzoekers inschatten of de ziekteactiviteit verandert en in hoeverre er remissie optreedt.

Daarnaast is het van belang om te weten wat het effect van de behandeling is op het algemeen fysiek functioneren van de patiënt. Dit wordt gemeten door middel van de HAQ-DI en bevat aspecten als mate van zelfstandigheid bij uitvoeren van dagelijkse handelingen, het gebruik van hulpmiddelen en algemene tevredenheid. Naast symptoomreductie is er ook gekeken naar radiologische schade aan gewrichten door middel van de mTSS.

Wat is het effect op de ziekteactiviteit?

Sarilumab is effectief in het verminderen van de ziekteactiviteit. Dit wordt in klinische studies gemeten met het percentage patiënten dat een 20% reductie van de ACR behaalt.

Bij patiënten die onvoldoende reageren op methotrexaat:

  • Leidt toevoegen van sarilumab 200 mg na 12 weken bij 64,9% tot een verbetering van minstens 20% op de ACR-score. Bij methotrexaat monotherapie is dit 34,7%. Na 52 weken bereikt 58,6% respectievelijk 31,7% de ACR20. Dit verschil is significant (EPAR, 2017).
  • Bereikt na 24 weken 71,7% de ACR20 met sarilumab 200 mg. Bij adalimumab 40 mg is dit 58,4%. Dit verschil is significant (EPAR, 2017).

Van de patiënten die onvoldoende reageren op  één of meerdere TNF-α remmers bereikt na 24 weken een significant groter deel (60,9%) de ACR20 met sarilumab 200 mg in combinatie met een DMARD dan met DMARD monotherapie (33,7%) (EPAR, 2017).

De responses, gemeten met de ACR20, blijven behouden gedurende 3 jaar behandeling in een openlabel-verlengingsonderzoek (EPAR, 2017).

Wat is het effect op de ziekteremissie?

Sarilumab leidt tot remissie van de ziekte. Ziekteremissie wordt in klinische studies gemeten met de DAS28-CRP. Een score kleiner dan 2,6 wordt gezien als remissie.

Van de patiënten die onvoldoende reageren op methotrexaat:

  • Bereikt 23,1% na 12 weken remissie wanneer sarilumab 200 mg is toegevoegd. Dit percentage stijgt naar 34,1% na 52 weken behandeling. Bij methotrexaat monotherapie zijn deze percentages significant lager met 4,8% en 8,5% na 12 en 52 weken (EPAR, 2017).
  • Bereikt een significant groter deel remissie na 24 weken met sarilumab 200 mg (26,6%) dan met adalimumab 40 mg (7,0%) (EPAR, 2017).  

Van de patiënten die onvoldoende reageren op TNF-α remmers bereikt een significant groter deel remissie na 24 weken met sarilumab in combinatie met methotrexaat (28,8%) dan met methotrexaat alleen (7,2%) (EPAR, 2017).

Wat is het effect op het dagelijks lichamelijk functioneren?

Sarilumab verbetert het dagelijks lichamelijk functioneren. In klinische studies wordt dit gemeten met de HAQ-DI . Een verandering ten opzichte van de baseline van ≥ 0,3 eenheden wordt als klinisch relevant beschouwd:

  • Sarilumab in combinatie met methotrexaat verbetert het lichamelijk functioneren van patiënten die onvoldoende reageren op methotrexaat alleen significant meer (-0,58) na 16 weken behandeling in vergelijking met methotrexaat monotherapie (-0,30). Ook na 52 weken geeft sarilumab in combinatie met methotrexaat significant meer verbetering in HAQ-DI dan methotrexaat alleen (-0,75 ten opzichte van -0,46) (EPAR, 2017). Dit verschil is niet klinisch relevant.
  • Bij patiënten die onvoldoende reageren op TNF-α remmers geeft sarilumab in combinatie met methotrexaat significant meer verbetering (-0,49) op fysieke functie dan methotrexaat monotherapie (-0,29) (EPAR, 2017). Dit verschil is niet klinisch relevant.
  • Sarilumab 200 mg is superieur (-0,61) aan adalimumab 40 mg (-0,43) in het verbeteren van fysiek functioneren gedurende 24 weken (EPAR, 2017).Dit verschil is niet klinisch relevant.

47,6% van de patiënten die sarilumab in combinatie met methotrexaat gebruiken, behalen een klinisch relevante verbetering in HAQ-DI-score in week 52 ten opzichte van 26,1% van de patiënten die alleen methotrexaat gebruiken (EPAR, 2017).

Wat is het effect op de progressie van gewrichtsschade?

Structurele schade aan gewrichten kan radiografisch worden vastgesteld. Progressie in gewrichtsschade wordt in klinische studies gemeten met de mTSS. Componenten hierin zijn de erosiescore en gewrichtspleetvernauwingsscore. De score kan variëren van 0 tot 528. Hoe hoger de score, hoe meer schade. Er is sprake van progressie bij een stijging in mTSS ten opzichte van de uitgangswaarde groter dan 0,5.

  • Sarilumab geeft significant minder progressie in gewrichtsschade. De gemiddelde verandering in week 52 ten opzichte van de baseline is bij sarilumab in combinatie met methotrexaat 0,25 en bij methotrexaat monotherapie 2,78 (EPAR, 2017).
  • 55,6% van de patiënten met sarilumab in combinatie met methotrexaat heeft in week 52 geen progressie van structurele schade tegenover 38,7% van de patiënten met monotherapie methotrexaat. Dit verschil is significant (EPAR, 2017).

De werkzaamheid van sarilumab in combinatie met methotrexaat op de remming van de radiografische progressie is behouden tot 3 jaar na het begin van de behandeling (EPAR, 2017).

Veiligheid

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

Sarilumab veroorzaakt bij meer dan 10% van de patiënten neutropenie. Daarnaast komen een verhoogd ALAT, trombocytopenie, erytheem op de injectieplaats, infecties van de bovenste luchtwegen en urineweginfecties voor bij 1 op de 10 patiënten. De meest voorkomende ernstige infecties zijn pneumonie en cellulitis. Gevallen van opportunistische infectie zijn gemeld (SmPC, 2017).

Sarilumab is onderworpen aan aanvullende monitoring. Patiënten die sarilumab gebruiken, moeten de patiëntenwaarschuwingskaart ontvangen. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen (SmPC, 2017).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er is nog weinig bekend over de langetermijnveiligheid van sarilumab.  Op basis van beschikbare data is vastgesteld dat patiënten geen extra veiligheidsrisico’s lopen bij behandeling gedurende 2 jaar (Genovese, 2018). Wel is er een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

  • Afwijkende lipidenwaarden. Patiënten met RA hebben een verhoogd cardiovasculair risico. Behandeling met sarilumab is daarnaast geassocieerd met verhoogde lipidenwaarden. Ook verhoogde lipidenwaarden verhogen het cardiovasculair risico. 
  • Maligniteiten. Het is onbekend of sarilumab het risico op maligniteiten verhoogt. Dit wordt onderzocht in langlopende studies (RMP, 2017).
Wat is het risico op infecties?

Sarilumab verhoogt de kans op infecties door remming van het immuunsysteem. Zorgverleners moeten patiënten met sarilumab daarom nauwkeurig controleren op het ontwikkelen van klachten en symptomen van een infectie. Aangezien een infectie bij ouderen in het algemeen vaker voorkomt, is voorzichtigheid geboden bij deze patiëntengroep. Bij infecties moet de patiënt contact opnemen met de voorschrijver en in overleg het gebruik van sarilumab onderbreken (SmPC, 2017).

Wat zijn de belangrijkste contra-indicaties en interacties?

Sarilumab is gecontra-indiceerd bij patiënten met actieve, ernstige infecties, waaronder lokale infecties. Voorschrijvers moeten combinaties van IL6-remmers met levende en levende verzwakte vaccins vermijden. Patiënten met een voorgeschiedenis van intestinale ulcera of diverticulitis moeten voorzichting zijn met het gebruik van IL6-remmers. In klinische studies zijn gevallen van gastro-intestinale perforatie gemeld, hoofdzakelijk als het gevolg van complicaties van diverticulitis.

Mogelijk beïnvloedt sarilumab de activiteit van een aantal CYP-enzymen, waaronder CYP3A4. Theoretisch kan sarilumab daarom het metabolisme van andere geneesmiddelen beïnvloeden (SmPC, 2017). De klinische relevantie lijkt beperkt (KNMP, 2019).

Patiënten mogen niet starten met sarilumab bij:

  • neutrofielenaantal < 2 x 109/l
  • bloedplaatjesaantal < 150 x 103/µl
  • ALAT- of ASAT- waarde > 1,5 x ULN (SmPC, 2017)
Wat is het advies bij een verminderde nier- of leverfunctie?

Bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Sarilumab is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.

De veiligheid en werkzaamheid van sarilumab zijn niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis, waaronder patiënten met positieve serologie-uitslag voor HBV of HCV (SmPC, 2017).

Richtlijnen

Sarilumab behoort tot de biologische DMARDs en is een alternatief voor patiënten die niet reageren op of intolerant zijn voor één of meer conventionele DMARDs (methotrexaat, leflunomide of sulfasalazine).

Welke plaats heeft sarilumab in de NVR richtlijn?

Sarilumab is nog niet opgenomen in een richtlijn van de NVR en de vereniging heeft ook nog geen standpunt ingenomen over dit middel.

Welke plaats heeft sarilumab in de EULAR richtlijn?

De EULAR-richtlijn Recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs (2016) geeft bij deze patiëntengroep geen voorkeur aan binnen de groep van biologische DMARDs (TNF-α remmers, abatacept, IL6-remmers of rituximab) (EULAR guideline, 2016).

Welke plaats heeft sarilumab in de NICE richtlijn?

In 2017 heeft NICE een aantal aanbevelingen gegeven rondom de toepassing van sarilumab bij RA. Het advies is om sarilumab alleen in te zetten bij een ernstig ziektebeeld (DAS28 > 5,1) en wanneer de patiënt niet uitkomt met andere DMARDs (conventioneel of biologisch) (NICE, 2017).

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

Sarilumab kost in een dosering van 200 mg per 2 weken ongeveer € 16.000 per jaar. Ter vergelijking: adalimumab kost in een dosering van 40 mg per 2 weken ongeveer € 14.000 per jaar. Tocilizumab, de andere IL6-remmer, kost in een dosering van 162 mg per week ongeveer € 15.500 per jaar (Medicijnkosten, 2019). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Sarilumab wordt in Nederland alleen via ziekenhuizen verstrekt en vergoed als add-on-geneesmiddel.

Aandachtspunten bij gebruik

Sarilumab is beschikbaar als injectievloeistof voor subcutane toediening in een voorgevulde wegwerpspuit en pen. De aanbevolen dosering is eenmaal per 2 weken 200 mg. Bij patiënten met neutropenie, trombocytopenie en verhoogde leverenzymwaarden kan de arts de dosering (tijdelijk) verlagen naar 150 mg eenmaal per 2 weken (SmPC, 2017).

Welke controles voorafgaand aan en tijdens de behandeling zijn nodig?

Behandelaars moeten voorafgaand aan de behandeling patiënten beoordelen op risicofactoren voor tuberculose en onderzoeken op een latente infectie. Patiënten met latente of actieve tuberculose moeten worden behandeld met standaard antimycotica voordat de behandeling met sarilumab start.

Voor de start met sarilumab moet de behandelaar het neutrofielen- , bloedplaatjesaantal en het ASAT en ALAT bepalen.

4 tot 8 weken na de start van de behandeling controleert de behandelaar het aantal neutrofielen, bloedplaatjes en de lipiden-, ALAT- en ASAT-waarden. De behandelaar controleert de ASAT- en ALAT-waarden daarna om de 3 maanden, de lipiden om de 6 maanden en de overige bepalingen volgens klinische beoordeling.

Patiënten moeten de behandeling met sarilumab staken bij:

  • neutrofielenaantal < 0,5 x 109/l
  • bloedplaatjesaantal < 50 x 103/µl
  • ALAT > 5 x ULN (SmPC, 2017)

Patiënten moeten de behandeling onderbreken en later voortzetten in een lagere dosering bij:

  • neutrofielenaantal 0,5 - 1 x 109/l
  • bloedplaatjesaantal 50 - 100 x 103/µl
  • ALAT >3 tot 5 x ULN (SmPC, 2017)

Werkingsmechanisme

Sarilumab is een immunosuppressivum. Het bindt en blokkeert de interleukine-6-receptor. IL-6 speelt een belangrijke rol bij het ontstekingsproces bij RA. Door blokkade van de receptor verminderen de ontsteking en andere symptomen van RA (EPAR, 2017).

Toekomstige ontwikkelingen

  • De langetermijnveiligheid van sarilumab wordt verder geëvalueerd in een fase-3 en fase-4 studie (Clinicaltrials.gov, 2019).
  • Fase-2 studies onderzoeken het gebruik van sarilumab bij kinderen en adolescenten met juveniele idiopathische artritis. Hierbij wordt ook gekeken naar de effectiviteit en langetermijnveiligheid van sarilumab in deze patiëntengroep (Clinicaltrials.gov, 2019).
  • Het gebruik van sarilumab bij arteritis temporalis en polymyalgia rheumatica wordt onderzocht (Sanofi, 2018)

Contact

Laatst gewijzigd op 7 maart 2019