Medicijn

  • Tofacitinib is geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige RA en PsA bij  volwassen patiënten die falen op conventionele DMARDs of biologische geneesmiddelen.
  • Tofacitinib is bij RA even effectief als adalimumab en methotrexaat in het verminderen van symptomen.
  • Tofacitinib is bij PsA even effectief als adalimumab in het verminderen van symptomen.
  • De langetermijnveiligheid van tofacitinib is onbekend.
  • Tofacitinib verhoogt het LDL-cholesterol en het risico op infecties, zoals herpes zoster en bovenste luchtweginfecties.
  • Tofacitinib kost ongeveer € 12.000 per jaar.

Indicatie

Tofacitinib is geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve RA, die onvoldoende reageren op of intolerant zijn voor één of meer DMARDs. Tofacitinib is geregistreerd als monotherapie of in combinatie met methotrexaat. Tofacitinib is ook geregistreerd voor artritis psoriatica en colitis ulcerosa (SmPC, 2018). 

Effectiviteit

Het doel van de behandeling van RA en PsA is het verminderen van de ziekteactiviteit en de symptomen. Dit wordt gemeten door middel van de ACR-criteria, de MDA, en de HAQ-DI. Deze uitkomstmaten omvatten aspecten als pijnlijke en gezwollen gewrichten, verandering van biochemische parameters en de perceptie van de patiënt over de ernst van zijn ziekte of zijn algemene gezondheid. Hiermee kunnen onderzoekers inschatten of de ziekteactiviteit verandert en in hoeverre er remissie optreedt. Naast symptoomreductie is er ook gekeken naar radiologische schade aan gewrichten met behulp van de mTSS.

Wat is het effect op de ziekteactiviteit?

Tofacitinib is effectief in het verminderen van de ziekteactiviteit bij RA en PsA . Dit wordt in klinische studies gemeten met het percentage patiënten dat een 20% reductie van de ACR behaalt. Het effect van tofacitinib is mede afhankelijk van de achtergrondtherapie en de effectiviteit van een eerdere therapie:

  • Van de patiënten met RA die onvoldoende reageren op DMARDs bereikt 60% na 3 maanden de ACR20 met tofacitinib. Bij placebo is dit 26% (EPAR, 2018).
  • Van de patiënten met RA die onvoldoende reageren op methotrexaat en tofacitinib hiermee combineren, bereikt 50% na 6 maanden de ACR20. Bij monotherapie met methotrexaat is dit 25% (EPAR, 2018).
  • Van de patiënten met RA die onvoldoende reageren op methotrexaat bereikt 51% na 6 maanden de ACR20 met een combinatie van methotrexaat en tofacitinib. Bij methotrexaat in combinatie met adalimumab is dit 46%. Tofacitinib is in combinatie met methotrexaat even effectief als adalimumab met methotrexaat (EPAR, 2018).
  • Van de patiënten die nog niet eerder zijn behandeld voor RA bereikt 63% na 24 maanden de ACR20 met tofacitinib. Bij methotrexaat monotherapie is dit 42% (EPAR, 2018).
  • Van de patiënten met RA die onvoldoende reageren op een TNF-α-remmer bereikt 41% na 3 maanden de ACR20. Bij methotrexaat monotherapie is dit 24% (EPAR, 2018).
  • Van de patiënten met RA die onvoldoende reageren op conventionele DMARDs of een biologisch geneesmiddel bereikt 53% na 6 maanden de ACR20 met tofacitinib in combinatie met één conventionele DMARD. Bij monotherapie met een conventionele DMARD is dit 31% (EPAR, 2018).

Alle vergelijkingen zijn statistisch significant. De respons, gemeten met de ACR20, houdt minstens 2 jaar aan (EPAR, 2018).

  • Van de patiënten met PsA die onvoldoende reageren op een csDMARD bereikt een significant groter deel (50%) na 3 maanden de ACR20 met tofacitinib dan met een placebo (33%). Bij adalimumab is dit 52% (EPAR, 2018).
  • Van de patiënten met PsA die onvoldoende reageren op een TNF-α-remmer, bereikt 50% na 3 maanden de ACR20 met tofacinitib. Bij placebo is dit 24%. Dit verschil is significant (EPAR, 2018).

De respons, gemeten met de ACR20, houdt minstens 12 maanden aan (EPAR, 2018).

Wat is het effect op minimale ziekteactiviteit?

Tofacitinib is effectief in het bereiken van minimale ziekteactiviteit bij PsA. Er is sprake van minimale ziekteactiviteit wanneer er voldaan wordt aan tenminste 5 van de 7 criteria, zoals beschreven in de studie van Coates, 2010.

  • Van de patiënten met PsA die onvoldoende reageren op csDMARDs bereikt op maand 3 26,2% minimale ziekteactiviteit met tofacitinib. Bij placebo is dit 6,7%. Dit verschil is significant. Bij adalimumab is de respons 25,5% (EPAR, 2018).
  • Van de patiënten met PsA die onvoldoende reageren op een TNF-α-remmer, bereikt 22,9% minimale ziekteactiviteit op maand 3 met tofacitinib. Bij placebo is dit 14,5%. Dit verschil is niet significant (EPAR, 2018).
Wat is het effect op de ziekteremissie?

Tofacitinib leidt tot remissie van de ziekte bij RA. Ziekteremissie wordt in klinische studies gemeten met de DAS28-CRP. Een score kleiner dan 2,6 wordt gezien als remissie:

  • Van de patiënten met RA die onvoldoende reageren op methotrexaat en tofacitinib hiermee combineren bereikt 6% na 6 maanden remissie. Bij methotrexaat monotherapie en adalimumab in combinatie met methotrexaat is dit respectievelijk 1 en 6% (EPAR, 2018).
  • Van de patiënten met RA die onvoldoende reageren op een conventionele DMARDs bereikt 8% na 6 maanden remissie. Bij placebo is dit 3% (EPAR, 2018).
  • Bij de patiënten met RA die onvoldoende reageren op TNF-α-remmers is tofacitinib in combinatie met methotrexaat na 6 maanden gelijkwaardig aan monotherapie met methotrexaat (EPAR, 2018).
Wat is het effect op het dagelijks lichamelijk functioneren?

Tofacitinib verbetert het lichamelijk functioneren van patiënten met RA en PsA. In klinische studies wordt het lichamelijk functioneren gemeten met de HAQ-DI. Een verandering ten opzichte van de baseline van ≥0,3 eenheden wordt als klinisch relevant beschouwd.

  • Tofacitinib verbetert het lichamelijk functioneren van patiënten met RA die onvoldoende reageren op DMARDs en TNF-α-remmers. Dit is onderzocht als monotherapie of in combinatie met methotrexaat na 3 maanden behandeling, vergeleken met DMARDs en/of placebo. Deze vergelijking is klinisch relevant (een minimale verbetering van 16%) en statistisch significant (EPAR, 2018).
  • Patiënten met PsA die tofacitinib gebruiken, vertonen na 3 maanden een significant grotere verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichamelijk functioneren dan gebruikers van placebo. Het effect van tofacitinib is vergelijkbaar met het effect van adalimumab (EPAR, 2018).

Tofacitinib heeft bij PsA een hoger HAQ-DI responspercentage (respons gedefinieerd als een daling ten opzichte van de uitgangswaarde van ≥ 0,35) dan placebo:

  • Bij patiënten met PsA die onvoldoende reageren op csDMARDs is het HAQ-DI responspercentage op maand 3 53% bij gebruik van tofacitinib. Bij placebo is dit 31% en bij adalimab gebruikers 53%.
  • Bij patiënten met PsA die onvoldoende reageren op een TNF-α-remmer is het HAD-Q-DI responspercentage op maand 3 50% met tofacitinib en 28% bij placebo (EPAR, 2018).
Wat is het effect op de progressie van gewrichtsschade?

Tofacitinib remt de progressie in gewrichtsschade bij RA en PsA. Progressie in gewrichtsschade wordt in klinische studies gemeten met de mTSS. De score kan variëren van 0 tot 528; hoe hoger de score, hoe meer schade. Er is sprake van progressie bij een stijging in mTSS ten opzichte van de uitgangswaarde groter dan 0,5.

  • Tofacitinib remt de progressie van gewrichtsschade bij RA in vergelijkbare mate als methotrexaat of in sterkere mate. Deze remming houdt minstens 2 jaar aan (EPAR, 2018).
  • Tofacitinib is, bij patiënten met PsA die onvoldoende reageren op csDMARDs, even effectief als adalimumab in het voorkomen van progressie van gewrichtsschade. Na 12 maanden heeft 96% van de gebruikers van tofacitinib geen radiografische progressie. Bij adalimumab is dat 98% (EPAR, 2018).

Veiligheid

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er is nog weinig bekend over de langetermijnveiligheid van tofacitinib. Op basis van de beschikbare gegevens is vastgesteld dat patiënten geen extra risico’s lopen bij blootstelling gedurende ongeveer 3 jaar (Cohen, 2017).

Wel zijn er een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

  • Maligniteiten. In sommige studies is tofacitinib geassocieerd met maligniteiten zoals lymfoom, longkanker, borstkanker, melanoom, prostaatkanker en pancreaskanker (SmPC, 2018). Het is onbekend of tofacitinib het risico op maligniteiten verhoogt.
  • Gastro-intestinale perforaties. In sommige studies wordt tofacitinib geassocieerd met een hoger risico op gastro-intestinale perforaties (Xie, 2016). Voorschrijvers en patiënten moeten daarom alert zijn op symptomen die wijzen op een gastro-intestinale perforatie. Het is onbekend of tofacitinib het risico op gastro-intestinale perforaties verhoogt (SmPC, 2018).
Wat zijn de belangrijkste bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van tofacitinib zijn infecties. Er zijn gemiddeld 46 gevallen per 100 patiëntjaren. Andere bijwerkingen die in studies bij meer dan 1% van de gebruikers gemeld zijn, zijn hoofdpijn, bovensteluchtweginfecties, nasofaryngitis, diarree, misselijkheid en hypertensie (SmPC, 2018).

Tofacitinib is onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen (SmPC, 2018).

Wat is het risico op infecties?

Tofacitinib verhoogt de kans op infecties. Gebruikers lopen een hoger risico op infecties van de bovenste luchtwegen (1 tot 10%), pneumonie (1 tot 10%), urineweginfecties (1 tot 10%) en nasofaryngitis (> 10%). Bovendien komt herpes zoster bij 1 tot 10% van de patiënten voor, met gemiddeld 3,9 gevallen per 100 patiëntjaren (Cohen, 2017). Voorschrijvers moeten afwegen of profylactische toediening van het zostervaccin zinvol is. Ouderen (> 65 jaar) hebben meer kans op een infectie dan jongeren (SmPC, 2018).

Patiënten moeten alert zijn op tekenen van infecties. Bij infecties moet de patiënt contact opnemen met de voorschrijver en in overleg het gebruik van tofacitinib onderbreken. Ook moet de patiënt alle gebruikelijke vaccinaties hebben gehad voor aanvang van de behandeling (SmPC, 2018).

Wat is het effect op het LDL-cholesterol?

Tofacitinib kan het LDL-cholesterol verhogen. Na 1-3 maanden stijgt het LDL-cholesterol met ongeveer 15% (Charles-Schoeman, 2016). Daarom is het advies om 8 weken na aanvang van de behandeling het lipidenprofiel te controleren. De effecten op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zijn niet bekend.

Wat zijn de belangrijkste contra-indicaties en interacties?

Het advies is om tofacitinib en rifampicine niet te combineren (KNMP, 2018). Rifampicine versnelt de afbraak van tofacitinib, waardoor tofacitinib minder goed werkt. Patiënten met ciclosporine mogen tofacitinib niet gebruiken, omdat de kans op bijwerkingen hierdoor sterk toeneemt. Ook bij combinatie van tofacitinib met een remmer van CYP3A4 neemt de kans op bijwerkingen toe. Bovendien mag de patiënt niet worden ingeënt met levende vaccins tijdens de behandeling met tofacitinib.

Patiënten mogen niet starten met tofacitinib bij een:

  • lymfocytenaantal < 0,75 x 109/l
  • neutrofielenaantal < 1 x 109/l
  • Hb-gehalte < 5,6 mmol/l
  • ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) (SmPC, 2018)
Wat is het advies bij een verminderde nierfunctie?

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is aanpassing van de dosering van tofacitinib nodig. De normale dosering is tweemaal daag 5 mg. Bij een geschatte creatinineklaring < 30 ml/min is de aanbevolen dosering eenmaal daags 5 mg (KNMP, 2018).

Wat is het advies bij een verminderde leverfunctie?

Bij patiënten met een verminderde leverfunctie is aanpassing van de dosering van tofacitinib nodig. De normale dosering is tweemaal daag 5 mg. Bij matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) is de aanbevolen dosering eenmaal daags 5 mg (SmPC, 2018).

Richtlijnen

Tofacitinib heeft een ander werkingsmechanisme dan de bestaande middelen bij RA of PsA. Het is daarmee een alternatief voor patiënten in een vergevorderd stadium van RA of PsA die niet (meer) reageren op beschikbare medicatie, zoals conventionele DMARDs of biologische geneesmiddelen.

Welke plaats heeft tofacitinib in de richtlijnen voor RA?

De NVR heeft tofacitinib nog niet meegenomen in de richtlijnen. Wel is een Standpunt van de Nederlandse Vereniging van Reumatologie inzake JAK-remmers (2018) beschikbaar. Daarin staat dat artsen JAK-remmers kunnen toepassen bij de geregistreerde indicatie voor RA. De NVR doet geen uitspraak over de volgorde van inzetten van medicatie (NVR, 2018).

De EULAR-richtlijn ‘Recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs (2016)’ geeft bij deze patiëntengroep de voorkeur aan biologische geneesmiddelen (zoals TNF-α-remmers, IL-6-remmers of abatacept) boven de JAK-remmers. De reden hiervoor is dat er meer bekend is over de langetermijnveiligheid. De richtlijn geeft wel aan dat voorschrijvers JAK-remmers als alternatief voor een biologisch geneesmiddel kunnen overwegen als de patiënt faalt op conventionele DMARDs (EULAR guideline, 2016). Hierdoor ontstaat de mogelijkheid om te starten met een JAK-remmer voorafgaand aan een biologisch geneesmiddel. Dit heeft echter niet de voorkeur in verband met de bovengenoemde veiligheidsoverwegingen.

Welke plaats heeft tofacitinib in de richtlijnen voor PsA?

Tofacitinib is nog niet opgenomen in Nederlandse richtlijnen. Het is ook nog niet meegenomen in de GRAPPA-richtlijn, aangezien de laatste update dateert uit 2015 en tofacitinib toen nog niet geregistreerd was.

De EULAR-richtlijn ‘Recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies (2015)’ geeft bij deze patiëntengroep de voorkeur aan biologische geneesmiddelen (zoals TNF-α-remmers, IL12/23- of IL17-remmers) boven tsDMARDs zoals tofacitinib (EULAR guideline, 2015).

In 2018 heeft NICE een aantal aanbevelingen gegeven rondom de toepassing van tofacitinib bij PsA. Het advies is om tofacitinib, in combinatie met methotrexaat, alleen in te zetten wanneer de patiënt niet binnen 12 weken reageert op een TNF-α-remmer of wanneer een TNF-α-remmer gecontra-indiceerd is (NICE, 2018).

 

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

Tofacitinib kost in een dosering van tweemaal per dag 5 mg ongeveer € 12.000 per jaar. Ter vergelijking: adalimumab kost in een dosering van 40 mg per 2 weken ongeveer € 14.000 per jaar (Medicijnkosten, 2019).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Tofacitinib wordt alleen via ziekenhuizen verstrekt en vergoed als add-on-geneesmiddel.

Aandachtspunten bij gebruik

Tofacitinib is alleen als tablet beschikbaar voor oraal gebruik. Patiënten kunnen tofacitinib met of zonder voedsel innemen. De aanbevolen dosering is tweemaal per dag 5 mg (SmPC, 2018).

Patiënten moeten tofacitinib staken bij:

  • lymfocytenaantal < 0,5 - 0,75 x 109/l
  • neutrofielenaantal < 0,5 - 1 x 109/l
  • Hb-gehalte < 5,0 mmol/l of bij een daling van 1,2 mmol/l (SmPC, 2018)

Het advies is om het neutrofielenaantal en hemoglobinegehalte te controleren bij aanvang, na 4 tot 8 weken behandeling en vervolgens elke 3 maanden. Het lymfocytenaantal moet bij aanvang en vervolgens na elke 3 maanden worden gecontroleerd (SmPC, 2018).

Werkingsmechanisme

Tofacitinib is een immunosuppressivum. Het remt selectief en reversibel de werking van het enzym JAK1 en JAK3. Deze enzymen spelen een rol bij het ontstekingsproces bij RA. Door blokkade van dit enzym verminderen de ontsteking en andere symptomen van RA (EPAR, 2018).

Toekomstige ontwikkelingen

  • Er wordt in fase-2 studies onderzocht of tofacitinib effectief is bij uveitis, scleritis systemische sclerose, sclerodermie en systemische lupus erythematodes (clinicaltrials.gov, 2019).
  • Er wordt in fase-3 studies onderzocht of tofacitinib effectief is bij juveniele idiopathische artritis, de ziekte van Bechterew en ziekte van Crohn (Horizonscan geneesmiddelen, 2019; clinicaltrials.gov, 2019).
  • De langetermijnveiligheid van tofacitinib wordt verder geëvalueerd in een fase-4 studie. De studie wordt naar verwachting in 2020 afgerond (clinicaltrials.gov, 2019).

Contact

Laatst gewijzigd op 6 februari 2019