Medicijn

  • Tofacitinib is geregistreerd voor volwassenen met matige tot ernstige RA bij patiënten die falen op conventionele DMARDs of biologische geneesmiddelen.
  • Tofacitinib is qua vermindering van symptomen even effectief als adalimumab en methotrexaat.
  • De langetermijnveiligheid van tofacitinib is onbekend.
  • Tofacitinib verhoogt het LDL-cholesterol en het risico op infecties, zoals herpes zoster en bovenste luchtweginfecties.
  • Tofacitinib kost ongeveer € 12.000 per jaar.

Indicatie

Tofacitinib is geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve RA, die onvoldoende reageren op of intolerant zijn voor één of meer DMARD’s. Tofacitinib is geregistreerd als monotherapie of in combinatie met methotrexaat. Tofacitinib is ook geregistreerd voor artritis psoriatica en colitis ulcerosa (SmPC, 2018). 

Effectiviteit

Het doel van de behandeling van RA is het verminderen van de ziekteactiviteit en de symptomen. Dit wordt gemeten door middel van de ACR criteria (een schaal die symptoomvermindering van 20% beschrijft), de DAS28, de SDAI en de CDAI. Deze uitkomstmaten omvatten aspecten als pijnlijke en gezwollen gewrichten, verandering van biochemische parameters en de perceptie van de patiënt over de ernst van zijn ziekte of zijn algemene gezondheid. Hiermee kunnen onderzoekers inschatten of de ziekteactiviteit verandert en in hoeverre er remissie optreedt. Naast symptoomreductie is er ook gekeken naar radiologische schade aan gewrichten.

Wat is het effect op de ziekteactiviteit?

Tofacitinib is effectief in het verminderen van de ziekteactiviteit. Dit wordt in klinische studies gemeten met het percentage patiënten dat een 20% reductie van de ACR behaalt. Het effect van tofacitinib is mede afhankelijk van de achtergrondtherapie en de effectiviteit van een eerdere therapie:

  • Van de patiënten die onvoldoende reageren op DMARD’s bereikt respectievelijk 60% na 3 maanden de ACR20 met tofacitinib. Bij placebo is dit 26% (Fleischmann, 2012).
  • Van de patiënten die onvoldoende reageren op methotrexaat en tofacitinib hiermee combineren, bereikt 50% na 6 maanden de ACR20. Bij monotherapie met methotrexaat is dit 25% (Van der Heijde, 2013).
  • Van de patiënten die onvoldoende reageren op methotrexaat bereikt 51% na 6 maanden de ACR20 met een combinatie van methotrexaat en tofacitinib. Bij methotrexaat in combinatie met adalimumab is dit 46%. Tofacitinib is in combinatie met methotrexaat even effectief als adalimumab met methotrexaat (Vollenhoven, 2012).
  • Van de patiënten die nog niet eerder zijn behandeld voor RA bereikt 63% na 24 maanden de ACR20 met tofacitinib. Bij methotrexaat monotherapie is dit 42% (Lee, 2014).
  • Van de patiënten die onvoldoende reageren op een TNF-α-remmer bereikt 41% na 3 maanden de ACR20. Bij methotrexaat monotherapie is dit 24% (Burmester, 2013).
  • Van de patiënten die onvoldoende reageren op conventionele DMARD’s of een biologisch geneesmiddel bereikt 53% na 6 maanden de ACR20 met tofacitinib in combinatie met één conventionele DMARD. Bij monotherapie met een conventionele DMARD is dit 31% (Kremer, 2013).

Alle vergelijkingen zijn statistisch significant. De respons, gemeten met de ACR20, houdt minstens 2 jaar aan (SmPC, 2018).

Wat is het effect op de ziekteremissie?
  • Van de patiënten die onvoldoende reageren op methotrexaat en tofacitinib hiermee combineren bereikt 6% na 6 maanden remissie (gedefinieerd als DAS28 < 2,6). Bij methotrexaat monotherapie en adalimumab in combinatie met methotrexaat is dit respectievelijk 1 en 6% (Vollenhoven, 2012).
  • Van de patiënten die onvoldoende reageren op een conventionele DMARD’s bereikt 8% na 6 maanden remissie. Bij placebo is dit 3% (Kremer, 2013).
  • Bij de patiënten die onvoldoende reageren op TNF-α-remmers is tofacitinib in combinatie met methotrexaat na 6 maanden gelijkwaardig aan monotherapie met methotrexaat (Burmester, 2013).
Wat is het effect op het dagelijks lichamelijk functioneren?

Tofacitinib verbetert het lichamelijk functioneren van patiënten die onvoldoende reageren op DMARD’s en TNF-α-remmers. Dit is onderzocht als monotherapie of in combinatie met methotrexaat na 3 maanden behandeling, vergeleken met DMARD’s en/of placebo. Deze vergelijking is klinisch relevant (een minimale verbetering van 16%) en statistisch significant (SmPC, 2018).

Wat is het effect op de progressie van gewrichtsschade?

Tofacitinib remt de progressie van gewrichtsschade in vergelijkbare mate als methotrexaat (Van der Heijde, 2013) of in sterkere mate (Lee, 2014). Deze remming houdt minstens 2 jaar aan (SmPC, 2018).

Veiligheid

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er is nog weinig bekend over de langetermijnveiligheid van tofacitinib. Op basis van de beschikbare gegevens is vastgesteld dat patiënten geen extra risico’s lopen bij blootstelling gedurende ongeveer 3 jaar (Cohen, 2017).

Wel zijn er een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

  • Maligniteiten. In sommige studies is tofacitinib geassocieerd met maligniteiten zoals lymfoom, longkanker, borstkanker, melanoom, prostaatkanker en pancreaskanker (SmPC, 2018). Het is onbekend of tofacitinib het risico op maligniteiten verhoogt.
  • Gastro-intestinale perforaties. In sommige studies wordt tofacitinib geassocieerd met een hoger risico op gastro-intestinale perforaties (Xie, 2016). Voorschrijvers en patiënten moeten daarom alert zijn op symptomen die wijzen op een gastro-intestinale perforatie. Het is onbekend of tofacitinib het risico op gastro-intestinale perforaties verhoogt (SmPC, 2018).
Wat zijn de belangrijkste bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van tofacitinib zijn infecties. Er zijn gemiddeld 46 gevallen per 100 patiëntjaren. Andere bijwerkingen die bij meer dan 1% van de gebruikers voorkomen, zijn leukopenie, anemie, dyslipidemie, hyperlipidemie, maagdarmstoornissen, slapeloosheid, hoofdpijn, hypertensie, dyspneu, hoesten, huiduitslag, spierpijn, gewrichtspijn, koorts, perifeer oedeem, vermoeidheid en stijging van de leverenzymwaarden, cholesterol en creatininekinase-waarden (SmPC, 2018).

Tofacitinib is onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen (SmPC, 2018).

Wat is het risico op infecties?

Tofacitinib verhoogt de kans op infecties. Gebruikers lopen een hoger risico op infecties van de bovenste luchtwegen (1 tot 10%), pneumonie (1 tot 10%), urineweginfecties (1 tot 10%) en nasofaryngitis (> 10%). Bovendien komt herpes zoster bij 1 tot 10% van de patiënten voor, met gemiddeld 3,9 gevallen per 100 patiëntjaren (Cohen, 2017). Voorschrijvers moeten afwegen of profylactische toediening van het zostervaccin zinvol is. Ouderen (> 65 jaar) hebben meer kans op een infectie dan jongeren (SmPC, 2018).

Patiënten moeten alert zijn op tekenen van infecties. Bij infecties moet de patiënt contact opnemen met de voorschrijver en in overleg het gebruik van tofacitinib onderbreken. Ook moet de patiënt alle gebruikelijke vaccinaties hebben gehad voor aanvang van de behandeling (SmPC, 2018).

Wat is het effect op het LDL-cholesterol?

Tofacitinib kan het LDL-cholesterol verhogen. Na 1-3 maanden stijgt het LDL-cholesterol met ongeveer 15% (Charles-Schoeman, 2016). Daarom is het advies om 8 weken na aanvang van de behandeling het lipidenprofiel te controleren. De effecten op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zijn niet bekend.

Wat zijn de belangrijkste contra-indicaties en interacties?

Het advies is om tofacitinib en rifampicine niet te combineren (KNMP, 2018). Rifampicine versnelt de afbraak van tofacitinib, waardoor tofacitinib minder goed werkt. Patiënten met ciclosporine mogen tofacitinib niet gebruiken, omdat de kans op bijwerkingen hierdoor sterk toeneemt. Ook bij combinatie van tofacitinib met een remmer van CYP3A4 neemt de kans op bijwerkingen toe. Bovendien mag de patiënt niet worden ingeënt met levende vaccins tijdens de behandeling met tofacitinib.

Patiënten mogen niet starten met tofacitinib bij een:

  • lymfocytenaantal < 0,75 x 109/l
  • neutrofielenaantal < 1 x 109/l
  • Hb-gehalte < 5,6 mmol/l
  • ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) (SmPC, 2018)
Wat is het advies bij een verminderde nierfunctie?

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is aanpassing van de dosering van tofacitinib nodig. De normale dosering is tweemaal daag 5 mg. Bij een geschatte creatinineklaring < 30 ml/min is de aanbevolen dosering eenmaal daags 5 mg (KNMP, 2018).

Wat is het advies bij een verminderde leverfunctie?

Bij patiënten met een verminderde leverfunctie is aanpassing van de dosering van tofacitinib nodig. De normale dosering is tweemaal daag 5 mg. Bij matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) is de aanbevolen dosering eenmaal daags 5 mg (SmPC, 2018).

Richtlijnen

Welke plaats heeft tofacitinib in de richtlijnen?

Tofacitinib heeft een ander werkingsmechanisme dan de bestaande middelen bij RA. Het is daarmee een alternatief voor patiënten in een vergevorderd stadium van RA die niet (meer) reageren op beschikbare medicatie, zoals conventionele DMARD’s of biologische geneesmiddelen. De EULAR-richtlijn ‘Recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs (2016)’ geeft bij deze patiëntengroep de voorkeur aan biologische geneesmiddelen (zoals TNF-α-remmers, IL-6-remmers of abatacept) boven de JAK-remmers. De reden hiervoor is dat er meer bekend is over de langetermijnveiligheid. De richtlijn geeft wel aan dat voorschrijvers JAK-remmers als alternatief voor een biologisch geneesmiddel kunnen overwegen als de patiënt faalt op conventionele DMARD’s (EULAR guideline, 2016). Hierdoor ontstaat de mogelijkheid om te starten met een JAK-remmer voorafgaand aan een biologisch geneesmiddel. Dit heeft echter niet de voorkeur in verband met de bovengenoemde veiligheidsoverwegingen.

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

Tofacitinib kost in een dosering van tweemaal per dag 5 mg € 11.928,54 per jaar. Ter vergelijking: adalimumab kost in een dosering van 40 mg per 2 weken € 13.625,66 per jaar (Medicijnkosten, 2018).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Tofacitinib wordt alleen via ziekenhuizen verstrekt en vergoed als add-on-geneesmiddel.

Aandachtspunten bij gebruik

Tofacitinib is alleen als tablet beschikbaar voor oraal gebruik. Patiënten kunnen tofacitinib met of zonder voedsel innemen. De aanbevolen dosering is tweemaal per dag 5 mg (SmPC, 2018).

Patiënten moeten tofacitinib staken bij:

  • lymfocytenaantal < 0,5 - 0,75 x 109/l
  • neutrofielenaantal < 0,5 - 1 x 109/l
  • Hb-gehalte < 5,0 mmol/l of bij een daling van 1,2 mmol/l (SmPC, 2018)

Het advies is om het neutrofielenaantal en hemoglobinegehalte te controleren bij aanvang, na 4 tot 8 weken behandeling en vervolgens elke 3 maanden. Het lymfocytenaantal moet bij aanvang en vervolgens na elke 3 maanden worden gecontroleerd (SmPC, 2018).

Werkingsmechanisme

Tofacitinib is een immunosuppressivum. Het remt selectief en reversibel de werking van het enzym JAK1 en JAK3. Deze enzymen spelen een rol bij het ontstekingsproces bij RA. Door blokkade van dit enzym verminderen de ontsteking en andere symptomen van RA (EPAR, 2018).

Toekomstige ontwikkelingen

  • Er wordt in fase-2 studies onderzocht of tofacitinib effectief is bij alopecia, systemische sclerose, psoriasis en sclerodermie (clinicaltrials.gov, 2018).
  • Er wordt in fase-3 studies onderzocht of tofacitinib effectief is bij juveniele idiopathische artritis, de ziekte van Bechterew en ziekte van Crohn (Horizonscan geneesmiddelen, 2018; clinicaltrials.gov, 2018).
  • De langetermijnveiligheid van tofacitinib wordt verder geëvalueerd in een fase-4 studie. Tofacitinib in combinatie met methotrexaat wordt vergeleken met adalimumab of etanercept in combinatie met methotrexaat bij patiënten die hier onvoldoende op reageren. De studie wordt naar verwachting in 2019 afgerond (clinicaltrials.gov, 2018).

Contact

Laatst gewijzigd op 14 november 2018