Medicijn

  • Linagliptine is geregistreerd voor volwassenen met DM2.
  • Linagliptine voorkomt geen macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo.
  • Linagliptine verlaagt het HbA1c met ongeveer 6,6 mmol/mol.
  • Het is onduidelijk of linagliptine het risico verhoogt op pancreatitis, pancreascarcinoom en bulleus pemfigoïd.
  • Linagliptine veroorzaakt geen hypoglykemieën.
  • Linagliptine kost ongeveer € 500 per jaar.

Indicatie

Linagliptine is geregistreerd voor volwassenen met DM2 om de bloedglucoseregulatie te verbeteren. Linagliptine is geregistreerd:

  • voor monotherapie als metformine niet in aanmerking komt
  • voor combinatie met bloedglucoseverlagende middelen (SmPC, 2018)

Effectiviteit

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit (NHG, 2018).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Linagliptine voorkomt geen macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo. In dezelfde studie had linagliptine ook geen effect op renale uitkomsten. Dit is onderzocht bij patiënten met hoog cardiovasculair en renaal risico in de CARMELINA-studie (Rosenstock, 2018). De CARMELINA-studie was primair opgezet om de cardiovasculaire en renale veiligheid van linagliptine te onderzoeken. Meer over deze studie staat daarom onder het kopje 'veiligheid'. Het effect van linagliptine op andere microvasculaire complicaties is niet bekend.

Wat is het effect op het HbA1c?

Het effect van linagliptine op het HbA1c is afhankelijk van de achtergrondtherapie. Alle onderstaande HbA1c-dalingen gelden voor Europeanen. Over het algemeen was de HbA1c-verlaging bij niet-Europeanen groter dan bij Europeanen (EPAR, 2011).

  • Als monotherapie verlaagt linagliptine het HbA1c met 5,7 mmol/mol ten opzichte van placebo. Bij al deze patiënten kwam metformine niet in aanmerking als monotherapie.
  • In combinatie met metformine verlaagt linagliptine het HbA1c met 5,6 mmol/mol ten opzichte van placebo. Dit effect lijkt kleiner dan bij glimepiride.
  • In combinatie met een SU-derivaat verlaagt linagliptine het HbA1c met 3,2 mmol/mol ten opzichte van placebo.
  • In combinatie met metformine en een SU-derivaat verlaagt linagliptine het HbA1c met 5,1 mmol/mol ten opzichte van placebo (EPAR, 2011). 

Veiligheid

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

  • Pancreatitis en pancreascarcinoom. In sommige studies zijn linagliptine en andere DPP4-remmers geassocieerd met een verhoogd risico op pancreatitis en pancreascarcinoom. In de klinische studies kwam pancreatitis voor bij 7 op de 6.580 van de patiënten met linagliptine (0,1%), vergeleken met 2 op de 4.386 patiënten met placebo (0,05%) (SmPC, 2018). Het EMA en de FDA hebben het risico op pancreatitis en pancreascarcinoom onderzocht. Ze concluderen dat er geen bewijs is dat DPP4-remmers de kans op pancreatitis en pancreascarcinoom verhogen. Wel blijven ze het risico monitoren (Egan, 2014). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over pancreatitis en pancreascarcinoom.
  • Bulleus pemfigoïd. Linagliptine en andere DPP4-remmers verhogen mogelijk de kans op bulleus pemfigoïd. Het is niet bekend hoe vaak dit voorkomt (SmPC, 2018).
  • Hartfalen. DPP4-remmer saxagliptine verhoogt mogelijk het risico op hartfalen (Scirica, 2013). Het is niet duidelijk of dit een groepseffect is van DPP4-remmers. Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over hartfalen.
Wat is de cardiovasculaire veiligheid?

Linagliptine geeft bij patiënten met hoog cardiovasculair en renaal risico niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo. De cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is ook niet significant lager dan bij placebo. De cardiovasculaire veiligheid van linagliptine is onderzocht in de CARMELINA-studie. Alle patiënten in deze studie hadden DM2 en een hoog cardiovasculair en renaal risico. Cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit in deze studie bestonden uit cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocard infarct en niet-fatale beroerte (Rosenstock, 2018). Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van DPP4-remmers? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten of hartfalen.

Wat is de renale veiligheid?

Linagliptine geeft bij patiënten met hoog cardiovasculair en renaal risico niet meer renale complicaties dan placebo. Het aantal renale complicaties is ook niet significant lager dan bij placebo. De renale veiligheid van linagliptine is onderzocht in de CARMELINA-studie. Alle patiënten in deze studie hadden DM2 en een hoog cardiovasculair en renaal risico. Renale complicaties in deze studie bestonden uit eindstadium nierfalen, sterfte door nierfalen en een daling van eGFR met 40% ten opzichte van de uitgangswaarde (Rosenstock, 2018).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerking van linagliptine is verhoogd lipase. Dit komt bij 1 tot 10% van de patiënten voor (SmPC, 2018).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

Linagliptine veroorzaakt zelf geen hypoglykemieën, omdat het alleen werkt in aanwezigheid van glucose. Gebruikt de patiënt linagliptine in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter. Van de patiënten met linagliptine in combinatie met metformine en een SU-derivaat krijgt meer dan 10% een hypoglykemie (SmPC, 2018).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

Linagliptine heeft geen klinisch relevant effect op het lichaamsgewicht (SmPC, 2018).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Er zijn geen relevante contra-indicaties en interacties voor linagliptine. Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis of bulleus pemfigoïd moeten stoppen met linagliptine (SmPC, 2018).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Bij patiënten met verminderde nierfunctie (tot geschatte creatinineklaring 10 ml/min) is aanpassing van de dosering van linagliptine niet nodig. De normale dosering is eenmaal daags 5 mg (KNMP, 2018).

Richtlijnen

Welke plaats heeft linagliptine in de NHG-richtlijn?

Linagliptine en andere DPP4-remmers hebben in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2018) alleen een plaats als alternatief voor insuline, als behandeling met insuline niet mogelijk is of op bezwaren stuit. De standaard geeft de voorkeur aan metformine, SU-derivaten (bij voorkeur gliclazide) en (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline). In uitzonderingsgevallen kan de huisarts als stap 3 in de behandeling in plaats van insuline een DPP4-remmer of GLP1-agonist voorschrijven. Dit geldt alleen voor patiënten bij wie het HbA1c maximaal 15 mmol/mol boven de streefwaarde ligt. De huisarts kan kiezen voor een alternatief voor insuline bij:

  • Patiënten bij wie het vermijden van een hypoglykemie van groot belang is, bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers (DPP4-remmers of GLP1-agonisten).
  • Patiënten met grote bezwaren tegen spuiten, of als spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar zijn (alleen DPP4-remmers).

De keuze tussen een DPP4-remmer en GLP1-agonist is afhankelijk van het BMI:

  • Bij een BMI < 30 kg/m2 komen alleen DPP4-remmers in aanmerking.
  • Bij een BMI van 30 tot 35 kg/m2 heeft een DPP4-remmer de voorkeur boven een GLP1-agonist.
  • Bij een BMI > 35 kg/m2 hebben GLP1-agonisten de voorkeur boven DPP4-remmers (NHG, 2018).
Welke plaats heeft linagliptine in de NIV-richtlijn?

De richtlijn Farmacotherapie bij Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (2018) bespreekt de plaats van DPP4-remmers bij patiënten die niet uitkomen met het NHG-stappenplan en zijn doorverwezen naar de internist. Bij patiënten met een HbA1c > 15 mmol/mol boven de streefwaarde ondanks metformine, een SU-derivaat en insuline gaat de voorkeur uit naar intensivering van de insulinebehandeling boven behandeling met DPP4-remmers (NIV, 2018).

Welke plaats heeft linagliptine in de NIV-richtlijn voor DM2 bij ouderen?

De richtlijn Dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4)-remmers bij de behandeling van ouderen met diabetes mellitus type 2 (DM2) (2018) adviseert DPP4-remmers bij 70-plussers te overwegen in individuele gevallen. Het gaat dan om:

  • Monotherapie bij patiënten met intolerantie voor metformine en contra-indicatie voor - of hypoglykemieën bij - een SU-derivaat.
  • Monotherapie bij patiënten met gestoorde nierfunctie en contra-indicatie voor (hoge dosering) metformine en SU-derivaat.
  • Combinatie met metformine bij herhaaldelijke hypoglykemieën bij een SU-derivaat of sterk verhoogd risico op hypoglykemieën.

De richtlijn adviseert geen DPP4-remmer voor te schrijven aan ouderen met een HbA1c dat ver af ligt van de streefwaarde, hartfalen of pancreatitis (NIV, 2018).

Welke plaats heeft linagliptine in de Verenso-richtlijn voor DM2 bij kwetsbare ouderen?

De Verenso-richtlijn Verantwoorde diabeteszorg bij kwetsbare ouderen in thuissituatie, verzorgings- en verpleeghuizen (2011) raadt DPP4-remmers bij kwetsbare ouderen af. Volgens Verenso zijn er onvoldoende voordelen ten opzichte van bestaande middelen en onvoldoende gegevens over effectiviteit en veiligheid op lange termijn (Verenso, 2011).

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

Linagliptine kost ongeveer € 500 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:

  • metformine kost ongeveer € 5 tot 30 per jaar
  • gliclazide kost ongeveer € 8 tot 60 per jaar
  • NPH-insuline kost ongeveer € 70 per jaar voor 10 eenheden per dag (Medicijnkosten, 2018)

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Patiënten met insuline krijgen linagliptine niet vergoed. Patiënten krijgen linagliptine alleen vergoed in één van de volgende situaties:

  • monotherapie
  • combinatie met alleen metformine
  • combinatie met alleen een SU-derivaat
  • combinatie met alleen metformine en een SU-derivaat (VWS, 2018)

Aandachtspunten bij gebruik

Linagliptine is alleen als tablet beschikbaar voor oraal gebruik. Patiënten kunnen linagliptine elk moment van de dag innemen. De aanbevolen dosering is eenmaal per dag (SmPC, 2018).

Werkingsmechanisme

DPP4-remmers remmen het enzym DPP4. DPP4 zorgt voor de afbraak van incretinehormonen, zoals GIP en GLP1. Deze hormonen stimuleren de insulineafgifte en remmen de glucagonafgifte. Doordat DPP4-remmers de afbraak van deze hormonen remmen, werken de hormonen langer (SmPC, 2018).

Toekomstige ontwikkelingen

  • De cardiovasculaire effecten van linagliptine in vergelijking met glimepiride worden onderzocht in de CAROLINA-studie. De CAROLINA-studie wordt naar verwachting in 2019 afgerond (clinicaltrials.gov, 2018).
  • Linagliptine is ook geregistreerd als combinatiepreparaat met SGLT2-remmer empagliflozine. Dit middel komt mogelijk in de toekomst ook in Nederland op de markt. 

Contact

Laatst gewijzigd op 21 november 2018