Veiligheid dabigatran onderzocht

Recentelijk verschenen er vrijwel gelijktijdig 2 studies naar de veiligheid van dabigatran (Pradaxa^®) bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren (nvAF). Beide studies maakten gebruikt van gegevens uit de Medicare database. Op methodologisch vlak waren er grote verschillen tussen de studies.

De studie van Hernandez et al. in de Journal of the American Medical Association  (JAMA) Internal Medicine concludeert dat dabigatran in vergelijking met warfarine is geassocieerd met een hogere incidentie van grote bloedingen (ongeacht anatomische plaats), een hoger risico op gastro-intestinale bloedingen en een lager risico op intracraniële bloedingen. Hun advies is -zolang er niet meer bewijs is- dabigatran met voorzichtigheid toe te passen bij hoog-risico patiënten. Graham et al. concluderen in hun artikel in Circulation dat dabigatran in vergelijking met warfarine geassocieerd is met een verminderd risico op ischemische beroerte, intracraniële bloedingen en overlijden. Het risico op gastro-intestinale bloedingen is verhoogd. Ten aanzien van grote bloedingen vonden zij geen verschil in risico.

 

Korte beschrijving van beide studies

 

Hernandez et al. 
Hernandez et al. bekeken patiënten met een nieuwe diagnose atriumfibrilleren. Hiervoor gebruikten de onderzoekers een steekproef van 5% van Medicare-begunstigden. Het totale cohort bestond uit 1.302 dabigatrangebruikers en 8.102 warfarinegebruikers. Ze volgden dit cohort van 1 oktober 2010 tot 31 oktober 2011. De studie onderzocht alleen de bloedingsuitkomsten.

De belangrijkste uitkomsten waren:

HR=Hazard ratio, 95%BI=95% betrouwbaarheidsinterval

Hernandez et al. voerden een aantal subgroepanalyses uit, gericht op patiënten met een leeftijd onder de 75 jaar, patiënten met een leeftijd boven de 75 jaar, Afro-Amerikanen, patiënten met een chronische nierziekte en patiënten met meer dan 7 comorbiditeiten. De subgroepanalyses lieten zien dat dabigatran in alle subgroepen geassocieerd was met een verhoogd  risico op bloedingen in het algemeen, grote bloedingen en intracraniële bloedingen. Bij met name Afro-Amerikanen en patiënten met een chronische nierziekte was het risico op grote bloedingen hoog. De hazard ratio's (HR) hiervoor waren 2,12 (95% betrouwbaarheidsinterval (95%BI)=1,39 tot 3,24) en 2,07 (95%BI=1,66 tot 2,58). Voor patiënten van 75 jaar en ouder vonden de onderzoekers een HR=0,10 (95%BI=0,04 tot 0,24), wat er op wijst dat de dabigatran bij deze patiënten een kleiner risico op een intracraniële bloeding geeft.

 

Graham et al.
Graham et al. onderzochten patiënten die startten met dabigatran of warfarine voor de diagnose nvAF. De periode waarover ze het cohort volgenden liep van 19 oktober 2010 tot 31 december 2012. Het totale cohort bestond uit 67.494 gebruikers van dabigatran en 273.920 gebruikers van warfarine. Graham et al. onderzochten niet alleen het aantal bloedingen, maar ook effectparameters waaronder het voorkómen van ischemische beroertes en het voorkómen van acute myocardinfarcten.

De belangrijkste uitkomsten waren:

Het aantal ischemische beroertes, intracraniële bloedingen en overlijdens was onder de dabigatrangebruikers dus significant lager dan onder de warfarinegebruikers. Dit in tegenstelling tot gastro-intestinale bloedingen die significant vaker optraden bij de dabigatrangebruikers. De onderzoekers voerden een aantal subgroepanalyses uit waarbij ze onder ander keken naar verschillen op basis van leeftijd en geslacht. Daaruit kwam naar voren dat het risico op een grote gastro-intestinale bloeding hoger was bij vrouwen van 75 jaar en ouder en bij mannen van 85 jaar en ouder. Het risico op intracraniële bloedingen was in alle leeftijdsgroepen uitgesplitst naar geslacht lager bij dabigatran in vergelijking met warfarine. Een uitzondering vormden mannen van 85 jaar ouder. Bij hen was er geen significant verschil (adjusted HR=0,51;95%BI=0,18 tot 1,48). Ook onderzochten Graham et al. of er verschillen waren tussen gebruikers van tweemaal daags 150 mg dabigatran versus warfarine en gebruikers van tweemaal daags 75 mg dabigatran versus warfarine. Daarbij vonden ze onderstaande resultaten.

n=aantal patiënten, HR=Hazard ratio, 95%BI=95% betrouwbaarheidsinterval

Opvallend is dat voor de tweemaal daags 75 mg dosering er geen significante verschillen zijn, met uitzondering van een lager risico op intracraniële bloedingen.

 

Betekenis voor de praktijk

Bij de interpretatie van de resultaten is het van belang er rekening mee te houden dat in Nederland voor atriumfibrilleren de 110 mg dosering van dabigatran is geregistreerd voor risicogroepen waaronder patiënten van 80 jaar of ouder, patiënten tussen de 75 en 80 jaar met een laag trombo-embolie en hoog bloedingsrisico en patiënten met een creatinineklaring van 30 tot 50 ml/min met een hoog bloedingsrisico. Deze dosering is in de Verenigde Staten van Amerika (VS) niet geregistreerd voor de behandeling van nvAF. In de VS is voor patiënten met een creatineklaring van 15 tot 30 ml/min een dosering van tweemaal daags 75 mg geregistreerd. Daarnaast passen Nederlands trombosediensten acenocoumarol en fenprocoumon toe als vitamine K-antagonist en geen warfarine.

De fabrikant van dabigatran - Boehringer Ingelheim - plaatste een persbericht op zijn website waarin de fabrikant stelt dat de studie van Graham et al. het gunstige profiel van de voor- en nadelen van dabigatran bevestigt.

 

Mogelijke belangenverstrengeling

De auteurs van beide studie hebben geen belangverstrengelingen gemeld.

 

Bron

Hernandez et al. Risk of bleeding with dabigatran in atrial fibrillation. JAMA Intern Med 2014;3 november.
Graham et al. Cardiovascular, bleeding, mortality risks in elderly Medicare patients treated with dabigatran or warfarin for non-valvular atrial fibrillation. Circulation. 2014;30 oktober.
Boehringer Ingelheim. FDA Study of Medicare patients reaffirms safety and efficacy profile of Pradaxa^® (dabigatran etexilate mesylate) for NVAF. 3 november 2014.