SGLT2-remmers

SGLT2-remmers zijn geregistreerd voor volwassenen met DM2. SGLT2-remmers zijn geregistreerd:

• voor monotherapie als metformine niet in aanmerking komt
• voor combinatie met bloedglucoseverlagende middelen (SmPC's)

Dapagliflozine en empagliflozine zijn ook geregistreerd voor kinderen vanaf 10 jaar met DM2, volwassenen met hartfalen en volwassenen met chronische nierschade. Wilt u meer weten over de SGLT2-remmers bij deze aandoeningen? Lees dan de informatie over SGLT2-remmers bij hartfalen en SGLT2-remmers bij chronische nierschade.

Onderstaande tekst gaat alleen over SGLT2-remmers bij DM2. 

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit. Niet-medicamenteuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m², gezonde voeding) zijn de hoeksteen van de behandeling van DM2 (NHG, 2023).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Canagliflozine en empagliflozine geven een lager risico op macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan placebo bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico. Canagliflozine vertraagt ook de progressie van albuminurie ten opzichte van placebo (Neal, 2017; Zinman, 2015).

Dapagliflozine en ertugliflozine voorkomen geen macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo. Het effect op microvasculaire complicaties is niet bekend (Wiviott, 2018; Cannon, 2020).

Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van SGLT2-remmers? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten.

Wat is het effect op het HbA1c?

SGLT2-remmers verlagen het HbA1c met ongeveer 7 tot 9 mmol/mol ten opzichte van placebo. Dit effect is kleiner dan van metformine of SU-derivaten (11 mmol/mol) en insuline (> 18 mmol/mol). Bij insuline is het mogelijk de dosering op te titreren tot de gewenste HbA1c-daling is bereikt (NHG, 2023).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

• Ketoacidose. SGLT2-remmers geven mogelijk een verhoogd risico op ketoacidose. In sommige gevallen gaat het om ketoacidose zonder sterk verhoogde bloedglucosewaarden (euglykemische ketoacidose). Dit bemoeilijkt de diagnose (SmPC's).
• Amputaties. In de CANVAS- en CANVAS-R-studie hadden patiënten met canagliflozine vaker amputaties van onderste ledematen nodig dan patiënten met placebo. Het ging vooral om amputaties van tenen (Neal, 2017). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over amputaties.
• Fracturen. SGLT2-remmers verhogen mogelijk de kans op fracturen. In de CANVAS- en CANVAS-R-studie hadden patiënten met canagliflozine vaker fracturen dan patiënten met placebo (Neal, 2017).
• Gangreen van Fournier. Er zijn postmarketingmeldingen van gangreen van Fournier bij zowel vrouwen als mannen die een SGLT2-remmer gebruiken. Gangreen van Fournier is een zeldzame, maar ernstige en mogelijk levensbedreigende infectie (SmPC's).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van SGLT2-remmers zijn genitale infecties en volumedepletie. Afhankelijk van de SGLT2-remmer komen deze bijwerkingen bij 1 tot 10% of meer dan 10% van de patiënten voor. Polyurie/pollakisurie komt bij 1 tot 10% van de patiënten voor. Volgens de productinformatie komen ook urineweginfecties bij 1 tot 10% van de patiënten voor (SmPC's). Bijwerkingencentrum Lareb concludeert echter dat er in de praktijk niet meer urineweginfecties voorkomen bij SGLT2-remmers dan bij andere bloedglucoseverlagende middelen of placebo (Lareb, 2024).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

SGLT2-remmers veroorzaken zelf geen hypoglykemieën, omdat ze geen effect hebben op de insuline-afgifte. Gebruikt de patiënt een SGLT2-remmer in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter. Van de patiënten met SGLT2-remmers en een SU-derivaat of insuline krijgt meer dan 10% een hypoglykemie (SmPC's).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

SGLT2-remmers verlagen het lichaamsgewicht met ongeveer 1,5 tot 3 kg ten opzichte van placebo. Waarschijnlijk is het grootste deel verlies van vetmassa. Een kleine deel is vochtverlies als gevolg van toegenomen diurese (SmPC's).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

SGLT2-remmers geven een risico op volumedepletie en daarmee bloeddrukdaling. Voorschrijvers moeten daarom voorzichtig zijn met SGLT2-remmers bij patiënten voor wie bloeddrukdaling mogelijk risicovol is. Dit zijn bijvoorbeeld:

• patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen
• patiënten met antihypertensiva en een geschiedenis van hypotensie
• ouderen (SmPC's)

SGLT2-remmers verhogen mogelijk de kans op ketoacidose. Voorschrijvers moeten daarom voorzichtig zijn met SGLT2-remmers bij patiënten met een verhoogd risico op ketoacidose:

• patiënten met een lage bètacelfunctiereserve (bijvoorbeeld patiënten met lage C-peptide, LADA of voorgeschiedenis van pancreatitis)
• patiënten met aandoeningen die leiden tot beperkte voedselinname of ernstige uitdroging
• patiënten met verlaagde insulinedosering
• patiënten met verhoogde insulinebehoefte als gevolg van een acute aandoening, operatie of alcoholmisbruik (SmPC's)

Volgens de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 zijn SGLT2-remmers ook gecontra-indiceerd bij een actief voetulcus (voorzichtigheid bij voetulcus in het verleden) en recidiverende genitale mycotische infecties (NHG, 2023).

Patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis voor een grote chirurgische ingreep of ernstige acute aandoening moeten tijdelijk stoppen met SGLT2-remmers (SmPC's).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

De adviezen bij een verminderde nierfunctie verschillen voor patiënten die starten met een SGLT2-remmer en patiënten die al een SGLT2-remmer gebruiken. Voorschrijvers moeten geen SGLT2-remmers starten bij patiënten met eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Gebruikt een patiënt al een SGLT2-remmer en neemt de nierfunctie af? Dan kan de patiënt de SGLT2-remmer blijven gebruiken tot start van dialyse. Bij een verminderde nierfunctie is het risico op bijwerkingen groter. Ook zijn SGLT2-remmers minder werkzaam (KNMP, 2024).

De Nederlandse richtlijnen voor de behandeling van DM2 maken onderscheid tussen patiënten met en zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. Voor beide groepen geldt een ander medicamenteus stappenplan (NHG, 2023).

Het stappenplan voor de hoog-risicopatiënten geldt alleen voor patiënten met DM2 die voldoen aan de volgende voorwaarden:

• niet-kwetsbaar
• levensverwachting > 5 jaar
• eGFR > 10 ml/min/1,73 m²
• zeer hoog risico op hart- en vaatziekten
  • eerder doorgemaakte hart- en vaatziekten
  • chronische nierschade met matig tot sterk verhoogd cardiovasculair risico
  • hartfalen (NHG, 2023)

Voor alle andere patiënten geldt het stappenplan voor patiënten zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten (NHG, 2023).

Welke plaats hebben SGLT2-remmers bij patiënten met zeer hoog risico op hart- vaatziekten?

SGLT2-remmers zijn de eerste keus in het stappenplan voor de hoog-risicopatiënten. De richtlijn raadt SGLT2-remmers af bij:

• ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²)
• alcoholisme
• ondervoeding
• intermitterend vasten
• dieet met < 70 gram koolhydraten per dag
• actief voetulcus (voorzichtigheid bij voetulcus in verleden)
• recidiverende genitale mycotische infecties (NHG, 2023)

Welke plaats hebben SGLT2-remmers bij patiënten zonder zeer hoog risico op hart- vaatziekten?

SGLT2-remmers hebben geen plaats in de behandeling van patiënten met DM2 zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 geeft bij deze patiënten de voorkeur aan metformine, SU-derivaten (bij voorkeur gliclazide) en (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline) (NHG, 2023).

Wat zijn de kosten?

SGLT2-remmers kosten ongeveer € 510 tot € 580 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:

• metformine kost ongeveer € 40 per jaar
• gliclazide kost ongeveer € 58 per jaar (tabletten 80 mg) of ongeveer € 73 per jaar (tabletten 30 mg) 
• NPH-insuline kost ongeveer € 70 per jaar voor 10 eenheden per dag (FK, 2024)

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Canagliflozine, dapagliflozine en empagliflozine worden vergoed voor volwassen patiënten met DM2 en een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. Dit gaat om:

• patiënten met eerder bewezen hart- en vaatziekten
• patiënten met chronische nierschade (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m² en ACR > 3 mg/mmol of eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² en ACR > 30 mg/mmol) (VWS, 2024)

Bij patiënten met DM2 zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten is de vergoeding afhankelijk van de andere bloedglucoseverlagende middelen van de patiënt. De vergoeding geldt voor:

• patiënten met alleen metformine die geen SU-derivaat kunnen gebruiken (alle SGLT2-remmers)
• patiënten met alleen een SU-derivaat die geen metformine kunnen gebruiken (alleen canagliflozine en dapagliflozine)
• patiënten met alleen metformine en een SU-derivaat (alleen canagliflozine, dapagliflozine en empagliflozine) (VWS, 2024)

Dapagliflozine en empagliflozine worden ook vergoed voor volwassenen met symptomatisch (NYHA II-IV) chronisch hartfalen en volwassenen met chronische nierschade (VWS, 2024). 

SGLT2-remmers zijn alleen als tablet beschikbaar voor oraal gebruik. Patiënten kunnen SGLT2-remmers elk moment van de dag innemen (SmPC's).

Gebruikt een patiënt een SGLT2-remmer in combinatie met een SU-derivaat of insuline? Dan kan het nodig zijn de dosis van het SU-derivaat of insuline te verlagen. Dit verlaagt de kans op hypoglykemieën (SmPC's).

Het advies is bij patiënten met SGLT2-remmers de nierfunctie te monitoren:

• voorafgaand aan de behandeling
• tijdens de behandeling (minimaal jaarlijks)
• als de nierfunctie afneemt en de waarde van 60 ml/min nadert (twee- tot viermaal per jaar)
• als de patiënt start met een nieuw geneesmiddel dat mogelijk een negatieve invloed heeft op de nierfunctie (SmPC's)

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten. 

SGLT2-remmers blokkeren de natrium-glucose-cotransporter 2 in de nieren. Deze transporter transporteert glucose uit de voorurine terug naar het bloed. Blokkade van deze transporter leidt tot meer glucose-excretie in de urine en daling van de bloedglucosespiegel (SmPC's).

Geen bijzonderheden bekend.

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op

In onderstaande tabel staan de kosten voor de SGLT2-remmers voor 1 jaar. De kosten gaan uit van de laagste onderhoudsdosering.

Metformine kost per jaar € 40,04 (2.000 mg/dag). 

Gliclazide kost per jaar € 72,80 (60 mg/dag, tabletten van 30 mg) of € 58,24 (160 mg/dag, tabletten van 80 mg).

NPH-insuline kost per jaar € 69,84 (wegwerpspuit) voor 10 eenheden per dag. 

Verantwoording

De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.farmacotherapeutischkompas.nl. De kosten zijn berekend voor 365 dagen. De kosten zijn inclusief BTW (9%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van april 2024.

Welke cardiovasculaire veiligheidsstudies zijn er?

In de periode waarin de SGLT2-remmers geïntroduceerd werden, was er een verplichting voor fabrikanten van nieuwe bloedglucoseverlagende middelen om studies uit te voeren naar de cardiovasculaire veiligheid. Deze eis van de registratieautoriteiten is ontstaan na het intrekken van de registratie van het bloedglucoseverlagende middel rosiglitazon (Avandia^®) vanwege een toename van cardiovasculaire complicaties. Er zijn voor 4 SGLT2-remmers cardiovasculaire veiligheidsstudies gepubliceerd:

• CANVAS- en CANVAS-R-studie naar canagliflozine (Neal, 2017)
• DECLARE-TIMI 53-studie naar dapagliflozine (Wiviott, 2018)
• VERTIS CV-studie naar ertugliflozine (Cannon, 2020)
• EMPA-REG OUTCOME-studie naar empagliflozine (Zinman, 2015)

Hoe zijn de studies opgezet?

Het primaire doel van de cardiovasculaire veiligheidsstudies is aantonen dat de SGLT2-remmers non-inferieur zijn aan placebo wat betreft cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Non-inferieur betekent hier dat de SGLT2-remmer niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan placebo. Is de SGLT2-remmer non-inferieur aan placebo? Dan kijken onderzoekers vaak ook of het middel superieur is. Dit moeten zij wel vooraf in de studieprotocollen opnemen. Superieur betekent in dit geval dat de SGLT2-remmer minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt dan placebo. De studies zijn uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

Aan de CANVAS- en CANVAS-R-studie naar canagliflozine deden 10.142 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis of minimaal 2 risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen. De mediane follow-up was 2,4 jaar (Neal, 2017).

Aan de DECLARE-TIMI 53-studie naar dapagliflozine deden 17.160 patiënten mee. De patiënten hadden een atherosclerotische aandoening in de voorgeschiedenis, of meerdere risicofactoren voor atherosclerotische aandoeningen. De mediane follow-up was 4,2 jaar (Wiviott, 2018).

Aan de VERTIS CV-studie naar ertugliflozine deden 8.246 patiënten mee. De patiënten hadden een atherosclerotische aandoening in de voorgeschiedenis. De mediane follow-up was 3,0 jaar (Cannon, 2020).

Aan de EMPA-REG OUTCOME-studie naar empagliflozine deden 7.020 patiënten mee. De patiënten hadden een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis. De mediane follow-up was 3,1 jaar (Zinman, 2015).

Wat zijn de effecten op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit?

De onderzochte SGLT2-remmers waren non-inferieur aan placebo en dus cardiovasculair veilig. Canagliflozine en empagliflozine waren ook superieur aan placebo en veroorzaakten dus minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo.

In de CANVAS- en CANVAS-R-studie naar canagliflozine was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 26,9 patiënten per 1.000 patiëntjaren met canagliflozine en bij 31,5 patiënten per 1.000 patiëntjaren met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,86; 95%BI=0,75 tot 0,97. Het NNT is niet vermeld (Neal, 2017).

De DECLARE-TIMI 53-studie naar dapagliflozine had 2 primaire eindpunten. Het eerste primaire eindpunt was een combinatie van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct en beroerte. Dit eindpunt trad op bij 8,8% van de patiënten met dapagliflozine en 9,5% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,93; 95%BI=0,84 tot 1,03 (Wiviott, 2018). Het tweede primaire eindpunt staat beschreven bij ' Wat zijn de effecten op andere cardiovasculaire uitkomsten?'.  

In de VERTIS CV-studie naar ertugliflozine was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 11,9% van zowel de patiënten met ertugliflozine als placebo. Het verschil was niet statistisch significant: (HR=0,97; 95,6%BI=0,85 tot 1,11) (Cannon, 2020).

In de EMPA-REG OUTCOME-studie naar empagliflozine was het primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt trad op bij 10,5% van de patiënten met empagliflozine en 12,1% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,86; 95,02%BI=0,74 tot 0,99. Het NNT was 63 gedurende 3,1 jaar. Dit betekent dat 63 mensen 3,1 jaar lang behandeld moeten worden met empagliflozine in plaats van placebo om 1 geval van sterfte door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen (Zinman, 2015).

In deze tabel vindt u een overzicht van de kenmerken en resultaten van de studies.

* het betreft hier het 95,6% betrouwbaarheidsinterval.
** het betreft hier het 95,02% betrouwbaarheidsinterval.

Uit een meta-analyse van de 4 cardiovasculaire veiligheidsstudies, aangevuld met de 2 cardiorenale studies blijkt het effect op de primaire uitkomstmaat significant: HR=0,90; 95%BI=0,85-0,95. Er was geen significant verschil tussen patiënten met en zonder atherosclerotische aandoeningen in de voorgeschiedenis (McGuire, 2020). 

Wat zijn de effecten op andere cardiovasculaire uitkomsten?

De onderzoekers van de CANVAS- en CANVAS-R-studie keken ook naar de verschillende cardiovasculaire uitkomsten afzonderlijk. Er was geen significant effect op cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte afzonderlijk. Canagliflozine veroorzaakte wel minder ziekenhuisopnames voor hartfalen. Vanwege de vooraf gedefinieerde manier van statistisch testen, mochten de onderzoekers het verschil in ziekenhuisopnames door hartfalen echter niet als significant beschouwen (Neal, 2017). 

In de DECLARE-TIMI 53-studie was het tweede primaire eindpunt een combinatie van cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopnames door hartfalen. Dit eindpunt trad op bij 4,9% van de patiënten met dapagliflozine en 5,8% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,83; 95%BI=0,73 tot 0,95. De significantie was een gevolg van het effect op ziekenhuisopnames door hartfalen. De cardiovasculaire sterfte was niet significant verschillend:

• Ziekenhuisopnames door hartfalen: 2,5 versus 3,3%; HR=0,73; 95%BI=0,61 tot 0,88. NNT=125.
• Cardiovasculaire sterfte: 2,9 versus 2,9%; HR=0,98; 95%BI=0,82 tot 1,17 (Wiviott, 2018).

In de VERTIS CV-studie waren er geen significante verschillen tussen ertugliflozine en placebo op het gecombineerde eindpunt van cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopnames door hartfalen. Ziekenhuisopnames vanwege hartfalen kwamen wel minder voor bij patiënten met ertugliflozine dan bij placebo (2,5 versus 3,6%; HR=0,70; 95%BI=0,54 tot 0,90). Vanwege de vooraf vastgestelde hiërarchische manier van statistisch testen, is deze uitkomst niet getest op significantie (Cannon, 2020).

In de EMPA-REG OUTCOME-studie waren er geen significante verschillen tussen empagliflozine en placebo in niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Wel veroorzaakt empagliflozine significant minder cardiovasculaire sterfte dan placebo. Ook de totale sterfte en het risico op ziekenhuisopnames door hartfalen waren significant verlaagd:

• Cardiovasculaire sterfte: 3,7 versus 5,9%; HR=0,62; 95%BI=0,49 tot 0,77. NNT=46.
• Totale sterfte: 5,7 versus 8,3%; HR=0,68; 95%BI=0,57 tot 0,82. NNT=39.
• Ziekenhuisopnames door hartfalen: 2,7 versus 4,1%; HR=0,65; 95%BI=0,50 tot 0,85. NNT=72 (Zinman, 2015).

Wat zijn de effecten op beroerte?

In de EMPA-REG OUTCOME-studie veroorzaakte empagliflozine meer beroertes dan placebo. Het verschil was niet significant: 3,5 versus 3,0%; HR=1,18; 95%BI=0,89 tot 1,56. Het verschil kwam met name door 18 patiënten met empagliflozine die een beroerte kregen minimaal 90 dagen na het innemen van de laatste dosis in de studieperiode. Bij placebo ging dit om 3 patiënten (Zinman, 2017).

Subgroep-analyses van de EMPA-REG OUTCOME-studie tonen aan dat er bij bepaalde subgroepen wel een significant verhoogd risico op beroerte was. Dit gold onder andere bij:

• Patiënten < 65 jaar (HR=1,6; 95%BI=1,03 tot 2,49).
• Europeanen (HR=2,04; 95%BI=1,26 tot 3,29).
• Patiënten met een baseline HbA1c > 69 mmol/mol (HR=2,13; 95%BI=1,21 tot 3,74) (Imprialos, 2016).

In de DECLARE-TIMI 53-studie en VERTIS CV-studie was het aantal beroertes vergelijkbaar tussen dapagliflozine of ertugliflozine en placebo (Wiviott, 2018; Cannon, 2020). In de CANVAS- en CANVAS-R-studie was het aantal beroertes lager voor canagliflozine dan voor placebo. Het verschil was niet statistisch significant (Neal, 2017).

Het verhoogde risico op beroerte bij empagliflozine is opvallend, aangezien SGLT2-remmers een gunstige invloed hebben op bekende risicofactoren voor beroerte, zoals HbA1c, bloeddruk en gewicht. Het verhoogde risico op beroerte is mogelijk een toevalsbevinding. Een andere hypothese is dat stijging van de hematocrietwaarde en daarmee de viscositeit van het bloed leidt tot een verhoogd risico op beroerte. Hiernaar is meer onderzoek nodig (Imprialos, 2016).

Wat is een verklaring voor de effecten op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit?

Het lijkt niet waarschijnlijk dat een metabool effect van SGLT2-remmers de gunstige effecten op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit verklaart. In alle studies werd geen significant verschil in atherosclerotische aandoeningen (myocardinfarct en beroerte) gevonden tussen de SGLT2-remmer en placebo. Voor empagliflozine geldt bovendien dat de verschillen met placebo al in het begin van de behandeling optraden (Scheen, 2017). Ook was de HbA1c-daling gering ten opzichte van placebo (NHG, 2023).

Een hypothese is dat het licht diuretische effect van SGLT2-remmers de gunstige effecten op (cardiovasculaire) sterfte en hartfalen veroorzaakt. Diurese zou ertoe kunnen leiden dat patiënten met mild hartfalen minder snel een ziekenhuisopname doormaken en/of overlijden. Er is echter geen direct bewijs voor deze hypothese. Subgroep-analyses van de EMPA-REG OUTCOME-studie geven geen aanwijzingen voor een grote bijdrage van het diuretische effect aan de cardiovasculaire uitkomsten (Scheen, 2017).

Wat zijn de beperkingen van de studies?

Een belangrijke kanttekening bij deze resultaten is dat de studies alleen zijn uitgevoerd bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. Van de patiënten met DM2 uit Nederland, Duitsland, Noorwegen en Zweden zou respectievelijk 21, 34 en 59% in aanmerking komen voor inclusie in de EMPA-REG OUTCOME-, CANVAS- en DECLARE-TIMI 53-studie (Birkeland, 2018).

Een andere kanttekening is de beperkte studieduur. De patiënten in de cardiovasculaire veiligheidsstudies zijn maximaal 4,2 jaar gevolgd. De meeste patiënten met DM2 gebruiken veel langer medicatie. Ook vergeleken deze studies alleen met placebo. Het is daarom niet bekend wat de effecten zijn ten opzichte van andere bloedglucoseverlagende medicatie.

Wat betekent dit voor mijn praktijk?

• Canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine  en ertugliflozine veroorzaken niet meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo bij patiënten met hoog cardiovasculair risico.
• Canagliflozine en empagliflozine veroorzaken minder cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit dan placebo bij patiënten met hoog cardiovasculair risico. Voor empagliflozine geldt dat 63 mensen 3,1 jaar lang behandeld moeten worden om 1 geval van sterfte door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte te voorkomen. 
• Empagliflozine veroorzaakt ook significant minder cardiovasculaire sterfte, totale sterfte en ziekenhuisopnames door hartfalen dan placebo. Bij Europeanen is het risico op beroerte mogelijk verhoogd.
• Dapagliflozine veroorzaakt ook significant minder ziekenhuisopnames door hartfalen dan placebo.
• De resultaten van deze studies zijn beperkt van toepassing op patiënten in de algemene populatie. Ook is niet bekend wat de effecten zijn bij patiënten die de SGLT2-remmer langer dan 2 tot 4 jaar gebruiken.
• Het is niet bekend hoe SGLT2-remmers zich verhouden tot andere bloedglucoseverlagende middelen wat betreft het cardiovasculaire risico.

Wat is het risico op amputaties in de cardiovasculaire veiligheidsstudies?

In de cardiovasculaire veiligheidsstudies naar canagliflozine (de CANVAS- en CANVAS-R-studie) is het risico op amputaties van tenen, voeten en benen bepaald. Patiënten met canagliflozine hadden vaker een amputatie nodig dan patiënten met placebo. Bij canagliflozine ging het om 6,3 patiënten per 1.000 patiëntjaren en bij placebo om 3,4 patiënten per 1.000 patiëntjaren. Het verschil was statistisch significant: HR=1,97; 95%BI=1,41 tot 2,75. Het ging vooral om amputaties van de tenen. Patiënten met een amputatie in de voorgeschiedenis of een perifere vasculaire aandoening hadden het grootste absolute risico op een amputatie (Neal, 2017). In de CREDENCE-studie naar canagliflozine werd het verhoogde risico niet bevestigd. Bij canagliflozine was de noodzaak tot amputaties 12,3/1.000 patiëntjaren, versus 11,2/1.000 patiëntjaren bij placebo: HR=1,11; 95%BI=0,79 tot 1,56) (Perkovic, 2019).  

In de cardiovasculaire veiligheidsstudies en (cardio)renale studies naar de andere SGLT2-remmers werd geen significant verschil gevonden (Wiviott, 2018; Cannon, 2020; Zinman, 2015; Inzucchi, 2018; McMurray, 2019; Solomon, 2022; Packer, 2021; Anker, 2021; Heerspink, 2020; Herrington, 2023).

Wat is het risico op amputaties in observationele studies?

De resultaten van diverse observationele studies zijn tegenstrijdig. Zo vindt Yuan et al. bij analyse van gegevens uit een Amerikaanse database geen verhoogd risico op amputaties bij canagliflozine in vergelijking met andere bloedglucoseverlagende middelen. Het gaat hier om amputaties onder de knie. Bij canagliflozine vonden 1,18 amputaties per 1.000 patiëntjaren plaats, versus 1,12 amputaties per 1.000 patiëntjaren bij andere bloedglucoseverlagende middelen: HR=0,98; 95%BI=0,68 tot 1,41 (Yuan, 2017). Udell et al. vond in een andere Amerikaanse database wel een verhoogd risico op amputaties onder de knie voor alle SGLT2-remmers in vergelijking met andere bloedglucoseverlagende middelen. Bij SGLT2-remmers vonden 0,17 amputaties per 100 patiëntjaren plaats versus 0,09 amputaties per 100 patiëntjaren bij andere bloedglucoseverlagende middelen: HR=1,99; 95%BI=1,12 tot 3,51 (Udell, 2018).

Chang et al. onderzocht in een retrospectieve analyse het aantal amputaties bij SGLT2-remmers. Ze vergeleken met 3 groepen: patiënten met DPP4-remmers, patiënten met GLP1-agonisten en patiënten met metformine, een SU-derivaat of thiazolidinedion. Ze onderzochten patiënten zonder amputatie in het verleden. In totaal includeerden ze 953.906 nieuwe gebruikers van een bloedglucoseverlagend middel, waarvan 39.869 nieuwe gebruikers van SGLT2-remmers. Bij gebruikers van SGLT2-remmers vonden 18 amputaties van benen of voeten plaats (10,53 per 10.000 patiëntjaren). Het risico was niet-significant verhoogd ten opzichte van DPP4-remmers (aHR=1,50; 95%BI=0,85 tot 2,67) en GLP1-agonisten (aHR=1,47; 95%BI=0,64 tot 3,36). Ten opzichte van patiënten met metformine, SU-derivaten of pioglitazon was het risico wel significant verhoogd (aHR=2,12; 95%BI=1,19 tot 3,77). Een sterk punt van deze analyse is de vergelijking met DPP4-remmers en GLP1-agonisten. SGLT2-remmers, DPP4-remmers en GLP1-agonisten kunnen ongeveer gelijktijdig in de behandeling van DM2 ingezet worden. Dit corrigeert deels voor de duur en ernst van DM2. DM2 zelf is immers een bekende risicofactor voor amputaties. Dit verklaart mogelijk waarom het risico ten opzichte van patiënten met metformine, SU-derivaten of thiazolidinedionen wel significant verhoogd was. Hoewel de onderzoekers corrigeerden voor de ernst van de DM2, is niet uit te sluiten dat hierdoor confounding is opgetreden (Chang, 2018).

Wat is het aantal meldingen van amputaties bij SGLT2-remmers?

Bij Bijwerkingencentrum Lareb zijn anno januari 2024 geen meldingen gevonden van amputaties bij SGLT2-remmers (Lareb, 2024). Uit een analyse van het FAERS blijkt dat er significant meer meldingen zijn van amputaties bij canagliflozine dan bij andere (bloedglucoseverlagende) middelen (Fadini, 2017). Ook uit analyse van meldingen van een WHO-database blijkt een significant verhoogd aantal meldingen over amputaties bij canagliflozine en empagliflozine versus andere bloedglucoseverlagende middelen. Ook voor de SGLT2-remmers als groep werd een significant verhoogd aantal meldingen gevonden. Bij dapagliflozine was er alleen een significante verhoging van het aantal meldingen voor teenamputaties (Khouri, 2018). Omdat het hier een analyse van meldingen betreft kan er geen uitspraak gedaan worden over een oorzakelijk verband. Het is ook mogelijk dat de berichtgeving over amputaties bij canagliflozine heeft geleid tot extra meldingen (Fadini, 2017; Khouri, 2018).

Welk mechanisme speelt mogelijk een rol?

Er is geen duidelijkheid over een mogelijk farmacologische mechanisme dat een verhoogd risico op amputaties zou verklaren. Mogelijk spelen volumedepletie en verminderde weefselperfusie een rol. Het is niet bekend of SGLT2-remmers een direct effect hebben op de vasculaire functie (Khouri, 2018).

Welke voorzorgsmaatregelen zijn nodig?

De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 noemt een actief voetulcus als contra-indicatie voor het voorschrijven van SGLT2-remmers. Bij voetulcus in het verleden is het advies voorzichtig te zijn met SGLT2-remmers (NHG, 2023). Bij patiënten met SGLT2-remmers is in ieder geval zorgvuldige voetzorg van belang. Zorgverleners moeten daarnaast overwegen bij patiënten met complicaties aan de benen en/of voeten te stoppen met SGLT2-remmers (CBG, 2016).

Wat betekent dit voor de dagelijkse praktijk?

• SGLT2-remmers verhogen mogelijk het risico op de noodzaak tot amputaties, vooral van tenen. Het absolute risico lijkt laag, maar een verhoogd risico kan op basis van de huidige gegevens niet uitgesloten worden.
• De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2023) raadt voorschrijven van SGLT2-remmers aan patiënten met een actief voetulcus af.
• Bij patiënten met SGLT2-remmers is in ieder geval zorgvuldige voetzorg van belang. Zorgverleners moeten daarnaast overwegen bij patiënten met complicaties aan de benen en/of voeten te stoppen met SGLT2-remmers.