Factcheck

In het kort

Houdt de claim dat naloxegol 'spot-on de oorzaak van obstipatie bij opioïdgebruik aanpakt' stand?

Fact?

Advertenties voor naloxegol (Moventig®) stellen dat dit middel 'spot-on de oorzaak van obstipatie bij opioïdgebruik aanpakt'. Maar werkt naloxegol inderdaad alleen daar waar obstipatie ontstaat? En wat is de effectiviteit van naloxegol bij diverse patiëntgroepen met obstipatie en in vergelijking tot andere middelen?

Check!

Deels waar. Naloxegol werkt specifiek in het maagdarmkanaal en dringt minimaal door in het centraal zenuwstelsel, al is bij aandoeningen die de bloedhersen-barrière aantasten wel kans op centrale effecten van naloxegol. Naloxegol vermindert obstipatie door opioïden beter dan placebo, terwijl het pijnstillende effect van de opioïden gelijk blijft. Naloxegol is echter niet onderzocht bij alle patiëntengroepen met een hoog risico op obstipatie door opioïden. Zo is er onvoldoende bekend over de effectiviteit en veiligheid van naloxegol bij patiënten met kanker en bij patiënten in de palliatieve fase. Ook zijn er geen direct vergelijkende studies met methylnaltrexon. Dit middel is volgens richtlijnen de aanbevolen behandeling voor obstipatie door opioïden die onvoldoende reageert op laxeermiddelen.

Meer informatie

Hoe vermindert naloxegol obstipatie door opioïden?

In het centraal zenuwstelsel grijpen opioïden aan op drie subtypes van opioïdreceptoren: de mu-, kappa-, en delta-opioïdreceptoren. Het pijnstillende effect berust voornamelijk op binding van een opioïd aan de mu-receptor in de hersenstam en thalamus. De andere receptoren dragen beperkt bij aan het pijnstillende effect door opioïden (KNMP, 2019).

Activatie van opioïdreceptoren in de perifere weefsels zorgt voor de bekende perifere bijwerkingen van opioïden. In het maagdarmkanaal zijn mu-opioïdreceptoren aanwezig. Activatie van deze receptoren door een opioïd veroorzaakt obstipatie door een verminderde maagdarmmotiliteit, hypertoniciteit en een verhoogde vloeistofabsorptie (Kumar, 2014; EPAR, 2014). Naloxegol antagoneert specifiek deze mu-opioïdreceptor. Theoretisch klopt de uitspraak van de fabrikant dus (Kyowa Kirin, 2018).

Blijft naloxegol alleen in de darmen?

De geschatte biologische beschikbaarheid van naloxegol is 60% (EPAR, 2014). Een aanzienlijk deel van de dosering bereikt dus de systemische circulatie en kan dus systemische bijwerkingen veroorzaken. Mu-receptoren bevinden zich in het centraal zenuwstelsel, in het maagdarmkanaal en in de epidermis (Bigliardi, 2014). Binding van naloxegol aan mu-receptoren in de epidermis lijkt niet tot bijwerkingen te leiden. Naloxegol heeft weinig affiniteit voor de kappa- en delta-opioïdreceptor (Pergolizzi, 2017). Hierdoor zijn de overige bijwerkingen van naloxegol beperkt.

Dringt naloxegol door in het centraal zenuwstelsel?

Vanuit het bloed dringt naloxegol maar zeer beperkt door in het centraal zenuwstelsel (EPAR, 2014). Naloxegol is een gepegyleerd derivaat van naloxon. Tijdens pegylering koppelt polyethyleenglycol aan een geneesmiddel. Hierdoor wordt het molecuul zo groot, dat het de bloed-hersenbarrière niet meer kan passeren via diffusie. Daarnaast is naloxegol een substraat voor het transporteiwit P-glycoproteïne. P-glycoproteïne fungeert als een efflux-pomp in de bloed-hersenbarrière. Het pompt naloxegol actief terug naar de bloedbaan (Pergolizzi, 2017).

De penetratie van naloxegol in het centrale zenuwstelsel is dus heel beperkt bij een intacte bloedhersenbarrière. Er zijn echter aandoeningen die de functie van de bloedhersenbarrière aantasten, zoals maligniteiten in het centraal zenuwstelsel, actieve multiple sclerose, de ziekte van Alzheimer of ontstekingen in het centraal zenuwstelsel. Hierdoor dringt er meer naloxegol door in het centrale zenuwstelsel. De kans op bijwerkingen door centrale effecten, zoals het opioïd-ontwenningssyndroom of overmatig zweten, is bij deze patiënten groter (ZIN, 2018; EPAR, 2014).

Wat is de effectiviteit van naloxegol?

Twee klinische studies onderzochten de effectiviteit van naloxegol bij obstipatie door opioïden bij patiënten die niet reageerden op een standaard laxansschema. Naloxegol verminderde significant de obstipatie bij patiënten met onvoldoende baat bij andere laxantia vergeleken met placebo (Chey, 2014). Bij obstipatie bij gebruik van opioïden zijn lactulose en macrogol met elektrolyten de middelen van eerste keus (NHG, 2018). Bij onvoldoende respons op de standaardbehandeling met laxantia heeft een subcutane injectie met methylnaltrexon de voorkeur (IKNL, 2009). Er zijn geen direct vergelijkende studies tussen naloxegol en methylnaltrexon. Naloxegol is net als methylnaltrexon een selectieve antagonist van de mu-receptor (EPAR, 2009).

Is naloxegol geschikt voor alle gebruikers van opioïden?
Patiënten met chronisch maligne pijn

Een belangrijke indicatie voor opioïden is pijn door een maligniteit. Naloxegol is echter niet onderzocht bij patiënten met chronische pijn door kanker (EPAR, 2014). Patiënten met een gastro-intestinale tumor hebben een verhoogd risico op een perforatie. Naloxegol is gecontra-indiceerd bij patiënten met een gastro-intestinale obstructie (KNMP, 2019). Daarnaast kunnen metastasen in het centrale zenuwstelsel de functie van de bloedhersenbarrière aantasten. Het risico op bijwerkingen neemt daardoor toe. Daarom moeten artsen voorzichtig zijn met het voorschrijven van naloxegol aan patiënten met hersenmetastasen. Naloxegol is niet onderzocht bij patiënten in de palliatieve fase. Methylnaltrexon is wel onderzocht en voldoende veilig bevonden bij deze patiëntgroepen, met uitzondering van patiënten met een gastro-intestinale obstructie (SmPC, 2017).

Patiënten met hoge dosering opioïden

De dosering naloxegol is niet afhankelijk van de dosering van het opioïd. In een onderzoek bij patiënten met obstipatie door opioïden en niet-maligne pijn verhoogden de onderzoekers de opioïdendosering stapsgewijs tot een maximale onderhoudsdosering. Het effect op de obstipatie van 25 mg naloxegol bleef constant gedurende de onderzoeksperiode. Een dosering naloxegol van 12,5 mg bleek de obstipatie niet voldoende te verlichten bij hogere doseringen opioïden (Nalamachu, 2018).

Ouderen

Obstipatie door opioïden komt vaker voor bij patiënten boven de 75 jaar. Naloxegol is beperkt onderzocht bij oudere patiënten. Er zijn wel subgroepanalyses bij oudere patiënten uitgevoerd. Een probleem bij deze subgroepanalyses was het kleine aantal geïncludeerde patiënten: 11% was 65 jaar of ouder en 2% was ouder dan 75 jaar. Er was geen verschil in effectiviteit tussen patiënten boven of onder de 65 jaar (Chokhavatia, 2015).

Literatuur

  • EMA. EPAR naloxegol. 17 december 2014.
  • EMA. EPAR methylnaltrexon. 4 augustus 2009.
  • Kumar et al. Opioid-induced constipation: pathophysiology, clinical consequences, and management. Gastroenterol Res Pract. 2014;2014:141737.
  • Chey et al. Naloxegol for Opioid-Induced Constipation in Patients with Noncancer Pain. N Engl J Med 2014; 370:2387-2396.
  • NHG. NHG-Standaard Obstipatie. 2010.
  • IKNL. Richtlijn preventie en behandeling van obstipatie bij gebruik van opioïden. 2009.
  • ZIN. GVS-rapport Moventig®. 2017.
  • White et al. Cardiovascular Safety of the Selective μ-Opioid Receptor Antagonist Naloxegol: A Novel Therapy for Opioid-Induced Constipation. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2018 Jul;23(4):309-317.
  • Nalamachu et al. Efficacy and safety of naloxegol for opioid-induced constipation assessed by specific opioid medication, opioid dose, and duration of opioid use. J Opioid Manag. 2018 May/Jun;14(3):211-221.
  • Chokhavatia et al. Constipation in Elderly Patients with Noncancer Pain: Focus on Opioid-Induced Constipation. Drugs Aging. 2016; 33(8): 557–574.

Contact