Insuline degludec / liraglutide (Xultophy®)

Insuline degludec/liraglutide is geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met DM2 die onvoldoende onder controle is. Het is geregistreerd als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging naast orale bloedglucoseverlagende middelen (SmPC, 2023).

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit (NHG, 2023).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Het effect van insuline degludec/liraglutide op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit is niet bekend. Er is wel onderzoek gedaan naar de cardiovasculaire effecten van de afzonderlijke middelen.

Insuline degludec geeft geen lager risico op macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan insuline glargine bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen. Dit is onderzocht in de DEVOTE-studie. Het primaire eindpunt was een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt kwam voor bij 8,5% van de patiënten met insuline degludec en 9,3% van de patiënten met insuline glargine. Het verschil was niet statistisch significant: HR=0,91; 95%BI=0,78 tot 1,06 (Marso, 2017). Het effect van insuline degludec op microvasculaire complicaties is niet bekend. 

Liraglutide geeft een lager risico op macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan placebo bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen. Dit is onderzocht in de LEADER-studie. Het primaire eindpunt was een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt kwam voor bij 13,0% van de patiënten met liraglutide en 14,9% van de patiënten met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,87; 95%BI=0,78 tot 0,97. Het NNT was 66 gedurende 3 jaar (Marso, 2016).

In dezelfde studie veroorzaakte liraglutide significant minder nefropathie dan placebo. Retinopathie kwam vaker voor bij liraglutide dan placebo, maar dit effect was niet significant (Marso, 2016).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten van langwerkende insulines en GLP1-agonisten.

Wat is het effect op HbA1c?

Het combinatiepreparaat insuline degludec/liraglutide geeft een significant grotere HbA1c-daling dan insuline degludec of liraglutide afzonderlijk (Assessment report, 2014).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Insuline degludec is sinds 2014 op de markt. De langetermijnveiligheid is nog niet precies bekend.

De langetermijnveiligheid van GLP1-agonisten is nog niet duidelijk. Er zijn zorgen over:

• Pancreatitis en pancreascarcinoom. In 2014 concludeerden het EMA en de FDA dat er geen bewijs is dat GLP1-agonisten pancreatitis en pancreascarcinoom veroorzaken. Wel blijven ze het risico monitoren (Egan, 2014). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over pancreatitis en pancreascarcinoom.
• Schildklieraandoeningen. In klinische studies naar liraglutide waren er meldingen van schildklierbijwerkingen, zoals struma. Deze meldingen kwamen vooral van patiënten met een voorgeschiedenis van schildklieraandoeningen. Onduidelijk is of liraglutide en andere GLP1-agonisten een verhoogd risico op schildkliertumoren geven (SmPC, 2023).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van insuline degludec/liraglutide zijn maagdarmklachten, zoals misselijkheid, braken en diarree, reacties op de injectieplaats en verhoogde amylase en lipase. Deze komen bij 1 tot 10% van de patiënten voor (SmPC, 2023).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

Bij meer dan 10% van de patiënten met insuline degludec/liraglutide treden hypoglykemieën op (SmPC, 2023). Insuline degludec/liraglutide geeft minder risico op hypoglykemieën dan insuline degludec:

• Bevestigde hypoglykemieën per patiëntjaar: 1,5 tot 1,8 met insuline degludec/liraglutide versus 2,6 met insuline degludec.
• Gedocumenteerde symptomatische hypoglykemieën per patiëntjaar: 3,8 met insuline degludec/liraglutide versus 5,5 met insuline degludec (Assessment report, 2014).

De klinische relevantie hiervan is gering, want er is geen verschil in ernstige hypoglykemieën. Ook is het absolute verschil in bevestigde of symptomatische hypoglykemieën klein (Assessment report, 2014).

Wat is het effect op lichaamsgewicht?

Insuline degludec/liraglutide veroorzaakt een gewichtsafname van gemiddeld 0,4 tot 2,7 kg ten opzichte van de uitgangswaarde. Insuline degludec veroorzaakt daarentegen een gewichtstoename van gemiddeld 0,0 tot 2,3 kg ten opzichte van de uitgangswaarde (Assessment report, 2014). Het precieze effect op lichaamsgewicht is onder andere afhankelijk van de eerdere behandeling en de insulinedosering.

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

GLP1-agonisten zijn niet onderzocht bij patiënten met een ernstige gastro-intestinale aandoening, waaronder gastroparese. Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met de GLP1-agonist. Daarnaast vertragen GLP1-agonisten de maaglediging. Er zijn echter geen klinisch relevante vertragingen van de absorptie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen aangetoond (SmPC, 2023).

Insuline degludec heeft geen belangrijke contra-indicaties. Niet-selectieve bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren en het herstel van de glucosespiegel vertragen. Daarnaast verlagen sommige geneesmiddelen de insulinebehoefte, zoals bètablokkers en ACE-remmers. Andere geneesmiddelen verhogen de insulinebehoefte, zoals thiaziden, schildklierhormonen en glucocorticosteroïden (SmPC, 2023).

De combinatiepreparaten langwerkende insulines/GLP1-agonisten hebben geen directe plaats in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2023). De Nederlandse richtlijnen voor de behandeling van DM2 doen wel een uitspraak over de plaats van insulines en GLP1-agonisten afzonderlijk. De plaats van deze middelen is afhankelijk van het risico op hart- en vaatziekten. Voor patiënten met een zeer hoog risico en voor patiënten zonder zeer hoog risico geldt een ander medicamenteus stappenplan (NHG, 2023).

Welke plaats heeft insuline degludec/liraglutide bij patiënten met zeer hoog risico op hart- vaatziekten?

Insuline degludec/liraglutide heeft geen directe plaats bij patiënten met DM2 en een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. GLP1-agonisten zijn stap 3 in het stappenplan voor de hoog-risicopatiënten. SGLT2-remmers en metformine zijn stap 1 en 2. Behaalt de patiënt de streefwaarde niet met deze middelen? Dan kan de arts kiezen voor een middel uit het stappenplan voor patiënten zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. Insuline is dan een behandeloptie, waarbij de NHG-Standaard de voorkeur geeft aan NPH-insuline vanwege de bekende langetermijnveiligheid en lagere kosten (NHG, 2023).

Welke plaats heeft insuline degludec/liraglutide bij patiënten zonder zeer hoog risico op hart- vaatziekten?

Insuline degludec/liraglutide heeft geen directe plaats bij patiënten met DM2 zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. Insulines zijn stap 3 in het stappenplan voor de patiënten zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. De NHG-Standaard geeft de voorkeur aan NPH-insuline vanwege de bekende langetermijnveiligheid en lagere kosten. Als alternatief voor het intensiveren van de insulinetherapie in stap 4 van de behandeling, kunnen artsen de toevoeging van GLP1-agonisten aan insuline overwegen (NHG, 2023).

Wilt u meer weten over de plaats van insulines en GLP1-agonisten? Lees dan de medicijnteksten over langwerkende insulines en GLP1-agonisten.

Wat zijn de kosten?

Insuline degludec/liraglutide kost in de aanbevolen startdosering (16 E/0,6 mg per dag) bij overschakelen van GLP1-agonist of insulineregime met basale insuline ongeveer € 760 per jaar. Het combinatiepreparaat is goedkoper dan behandeling met beide afzonderlijke middelen (FK, 2024). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Een patiënt met DM2 krijgt insuline degludec/liraglutide alleen vergoed als hij voldoet aan de volgende voorwaarden:

• BMI ≥ 30 kg/m².
• Onvoldoende glucoseregulatie na minimaal 3 maanden behandeling met optimaal getitreerd basaal insuline in combinatie met een maximaal verdraagbare dosering metformine en eventueel een SU-derivaat (VWS, 2024).

Patiënten moeten insuline degludec/liraglutide subcutaan toedienen in de dij, bovenarm of buik. Variëren van het injectiegebied is belangrijk om de kans op lipodystrofie te verminderen. Voor insuline degludec/liraglutide geldt een eenmaal daagse toediening. Patiënten hoeven insuline degludec/liraglutide niet bij de maaltijd toe te dienen. Het combinatiepreparaat is na het eerste gebruik 21 dagen houdbaar bij kamertemperatuur (SmPC, 2023).

Bij nieuwe insulines is het voor voorschrijvers en afleveraars belangrijk om alert te blijven op naamsverwisselingen (VMI, 2024). Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

Insuline verlaagt de bloedglucosespiegel door de glucoseopname in spierweefsel en vet te stimuleren. Daarnaast remt insuline de glucoseproductie (SmPC, 2023).

GLP1-agonisten grijpen aan op het incretinesysteem. De darmen geven incretinen (GLP1 en GIP) af na inname van voedsel. Incretinen verhogen de glucoseafhankelijke insulinesecretie, onderdrukken de postprandiale glucagonsecretie en vertragen de maaglediging (SmPC, 2023).

• Geen bijzonderheden.

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op