Instituut Verantwoord Medicijngebruik

Indicatie

Lixisenatide is geregistreerd voor volwassenen met DM2 om de bloedglucoseregulatie te verbeteren in combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen, waaronder insuline (SmPC, 2023).

Effectiviteit

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is verminderen van eventuele klachten en voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit. Niet-medicamenteuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m², gezonde voeding) zijn de hoeksteen van de behandeling van DM2 (NHG, 2023).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Lixisenatide geeft geen lager risico op macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan placebo bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen. Dit is onderzocht in de ELIXA-studie. Het primaire eindpunt was een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte en ziekenhuisopname vanwege instabiele angina pectoris. Dit eindpunt kwam voor bij 13,4% van de patiënten met lixisenatide en 13,2% van de patiënten met placebo. Het verschil was niet statistisch significant: HR= 1,02; 95%BI=0,89 tot 1,17 (Pfeffer, 2015).

Het effect van lixisenatide op microvasculaire complicaties is niet bekend. Wilt u meer weten over de cardiovasculaire effecten van GLP1-agonisten? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten.

Wat is het effect op het HbA1c?

Lixisenatide verlaagt het HbA1c met 4 tot 10 mmol/mol ten opzichte van placebo (Assessment report, 2013).

Veiligheid

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er zijn een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

Pancreatitis en pancreascarcinoom. In sommige studies zijn lixisenatide en andere GLP1-agonisten geassocieerd met een verhoogd risico op pancreatitis en pancreascarcinoom. Er zijn ook meldingen van pancreatitis bij lixisenatide (SmPC, 2023). Het EMA en de FDA hebben het risico op pancreatitis en pancreascarcinoom onderzocht. Ze concluderen dat er geen bewijs is dat GLP1-agonisten de kans op pancreatitis en pancreascarcinoom verhogen. Wel blijven ze het risico monitoren (Egan, 2014). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over pancreatitis en pancreascarcinoom.
Schildklieraandoeningen. In proefdierstudies veroorzaakte lixisenatide bij een hogere blootstelling dan bij mensen schildkliertumoren. De klinische relevantie van dit effect bij mensen is niet bekend (SmPC, 2023).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van lixisenatide zijn hoofdpijn, misselijkheid, braken en diarree. Deze bijwerkingen treden bij meer dan 10% van de patiënten op. De meeste gastro-intestinale bijwerkingen komen voor in de eerste 3 weken van de behandeling en nemen daarna af. Bijwerkingen die bij 1 tot 10% van de patiënten optreden, zijn onder andere griep, bovenste luchtweginfecties, cystitis, duizeligheid, rugpijn en pruritus op de injectieplaats (SmPC, 2023).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

Lixisenatide veroorzaakt zelf geen hypoglykemieën, omdat het alleen werkt in aanwezigheid van verhoogde glucosewaarden. Gebruikt de patiënt lixisenatide in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter.

Bij combinatie met metformine en een SU-derivaat krijgt 22,0% van de patiënten een hypoglykemie, vergeleken met 18,4% van de patiënten met placebo.
Bij combinatie met insuline krijgt 42,1% van de patiënten een hypoglykemie, vergeleken met 38,9% van de patiënten met placebo.
Bij combinatie met insuline en een SU-derivaat krijgt 47,2% van de patiënten een hypoglykemie, vergeleken met 21,6% van de patiënten met placebo (SmPC, 2023).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

Lixisenatide verlaagt het lichaamsgewicht met ongeveer 1 kg ten opzichte van placebo (Assessment report, 2013).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Lixisenatide is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige gastro-intestinale aandoeningen, waaronder gastroparese. Gebruik bij deze patiënten wordt niet aangeraden. Patiënten met (een vermoeden van) pancreatitis moeten stoppen met lixisenatide (SmPC, 2023).

Lixisenatide vertraagt de maaglediging. Er zijn echter geen klinisch relevante vertragingen van de absorptie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen aangetoond (SmPC, 2023).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Patiënten met een creatinineklaring van 10 tot 30 ml/min hebben meer kans op bijwerkingen van lixisenatide. Het advies is lixisenatide te vermijden bij deze patiënten (KNMP, 2024).

Richtlijnen

De Nederlandse richtlijnen voor de behandeling van DM2 maken onderscheid tussen patiënten met en zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. Voor beide groepen geldt een ander medicamenteus stappenplan (NHG, 2023).

Het stappenplan voor de hoog-risicopatiënten geldt alleen voor patiënten met DM2 die voldoen aan de volgende voorwaarden:

niet-kwetsbaar
levensverwachting > 5 jaar
eGFR > 10 ml/min/1,73 m²
zeer hoog risico op hart- en vaatziekten
- eerder doorgemaakte hart- en vaatziekten
- chronische nierschade met matig tot sterk verhoogd cardiovasculair risico
- hartfalen (NHG, 2023)

Voor alle andere patiënten geldt het stappenplan voor patiënten zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten (NHG, 2023).

Welke plaats heeft lixisenatide bij patiënten met zeer hoog risico op hart- vaatziekten?

Lixisenatide en andere subcutane GLP1-agonisten zijn stap 3 in het stappenplan voor de hoog-risicopatiënten. De richtlijn raadt GLP1-agonisten af bij:

ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 10 ml/min/1,73 m²)
pancreascarcinoom (terughoudendheid bij pancreatitis in voorgeschiedenis en bij (diabetische) gastroparese)
medullair schildkliercarcinoom
ernstige leverfunctiestoornis
ernstig hartfalen (NHG, 2023)

SGLT2-remmers en metformine zijn stap 1 en 2. Bij een contra-indicatie voor SGLT2-remmers zijn subcutane GLP1-agonisten de eerste keus (NHG, 2023).

Welke plaats heeft lixisenatide bij patiënten zonder zeer hoog risico op hart- vaatziekten?

Lixisenatide en andere subcutane GLP1-agonisten hebben bij patiënten met DM2 zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten alleen een plaats als alternatief voor insuline, als behandeling met insuline niet mogelijk is of op bezwaren stuit. De standaard geeft de voorkeur aan metformine, SU-derivaten (bij voorkeur gliclazide) en (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline). Bij patiënten bij wie het vermijden van een hypoglykemie van groot belang is, bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers, kan de voorschrijver in plaats van insuline kiezen voor een subcutane GLP1-agonist of DPP4-remmer. Een voorwaarde is dat het HbA1c maximaal 15 mmol/mol boven de streefwaarde ligt (NHG, 2023).

De keuze tussen een GLP1-agonist en DPP4-remmer is mede afhankelijk van de BMI:

Bij een BMI > 35 kg/m² hebben GLP1-agonisten de voorkeur boven DPP4-remmers, vanwege het effect op gewicht.
Bij een BMI van 30 tot 35 kg/m² hebben DPP4-remmers de voorkeur boven GLP1-agonisten, vanwege de toedieningsvorm, vergoedingsvoorwaarden en kosten.
Bij een BMI < 30 kg/m² komen alleen DPP4-remmers in aanmerking (NHG, 2023).

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

Lixisenatide kost ongeveer € 1.000 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline:

metformine kost ongeveer € 40 per jaar
gliclazide kost ongeveer € 58 per jaar (tabletten 80 mg) of ongeveer € 73 per jaar (tabletten 30 mg)
NPH-insuline kost ongeveer € 70 per jaar voor 10 eenheden per dag (FK, 2024)

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Niet alle patiënten met DM2 krijgen lixisenatide vergoed. De vergoeding geldt voor:

Patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m², in combinatie met metformine en een SU-derivaat.
Patiënten met een BMI ≥ 30 kg/m², in combinatie met optimaal getitreerd basaal insuline en metformine (al dan niet in combinatie met een SU-derivaat) (VWS, 2024).

Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over vergoeding.

Aandachtspunten bij gebruik

Lixisenatide is alleen als subcutane injectie beschikbaar. Patiënten moeten lixisenatide eenmaal per dag injecteren in de buik, dij of bovenarm. De injectie moet binnen een uur voor een maaltijd plaatsvinden, bij voorkeur elke dag voor dezelfde maaltijd (SmPC, 2023).

Gebruikt een patiënt lixisenatide in combinatie met een SU-derivaat of insuline? Dan kan het nodig zijn de dosis van het SU-derivaat of insuline te verlagen. Dit verlaagt de kans op hypoglykemieën (SmPC, 2023).

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

Werkingsmechanisme

GLP1-agonisten zijn analogen van het incretinehormoon GLP1. Incretinehormonen stimuleren de insulineafgifte en remmen de glucagonafgifte. Ook vertragen ze de maaglediging en verminderen ze het hongergevoel (SmPC, 2023).

Medicijn

Lixisenatide (Lyxumia®)